Smrtnost od tumora neprestano rasla, no u zadnje vrijeme smanjivanjem smrtnost od raka debelog crijeva, pluća, dojke i prostate, došlo je do stagnacije. Svaki 3. oboli, a svaki 5. umre od tumora. Stanice tumora izbjegnu mehanizme kontrola rasta, pojavljuju se antigeni na staničnoj površini, koji teoretski mogu poslužiti kao cilj antitumorske terapije. Na temelju eksperimentalnih i kliničkih podataka da organizam može odbaciti tumor postavljena je teorija imunosnog nadzora.

Nastanak i razvoj tumora

Vaskularizacija predstavlja granicu između nastanka i razvoja tumora. Normalno se u organizmu održava ravnoteža između umiranja i obnavljanja stanica, tako da se broj i arhitektura u nekom organu ostaje ista.

Stanica koja izbjegne mehanizme regulacija počinje se autonomno i nesvrhovito dijeliti, te nastaje neoplazma ili tumor. Benigni tumori rastu dobro ograničeni od okolnog tkiva, dok se maligni infiltriraju u zdravo tkivu, šire se limfom i krvlju. Promijenjena stanica prolazi kroz nekoliko faza prije nego što postane metastazirajući karcinom:

Genetički promjenjena stanica –> hiperplazija –> displzija –> carcinom in situ –> invazivni karcinom

Genetska podloga

Nagomilane mutacije gena bitnih za proliferaciju i kontrolu staničnog rasta dovode do stvaranja defektnih proteina.

Onkogeni

Mutirani oblici normalnih gena ( protoonkogena ) čiji produkti potiču stanični rast. Protoonkogeni kodiraju proteina, koji u unutrašnjost stanice dovode signale rasta, a njihova mutacija može dovesti do pretjerane proliferacije tj. pretjerane proizvodnji tih proteina.

– Sarkomi i glijomi proizvode trombocitne čimbenike rasta
– Stvaranje promijenjenih stimulatora rasta
– Stvaranje aberantnih receptora koji preplavljuju stanice signalima za rast i kada nisu aktivirani.

Najpoznatiji onkogen je rasa protein ras je zaglavljen u uključenom stanju. 

Tumorski supresijski geni

Ovi geni koče diobu stanice preko signala koji se prosljeđuju u jezgru, a njihova mutacija mogu dovesti do zloćudnosti. Najpoznatiji primjer je gen RB ( tumor retinoblastom ), koji kodira protein pRB ( kočnicu udvostručenja DNA ). Njegovom mutacijom proizvodi ne neaktivni protein, pa se stanica može neprestano umnažati. Gen p53 sa svojim proteinom preko vezanja za DNA i sinteze proteina p21 zaustavlja diobu oštećene DNA.

Gen za provjeru i popravku DNK

Obavljaju nadzor nad genskim materijalom i preko svoji proteina zaustavljaju ulazak u slijedeću fazu dijeljenja u koliko se Dna nije pravilno udvostručila. Mogu spriječiti ili potaknuti apoptozu, a njihovom mutacijom stanica može izbjeći apoptozu.

Izražaj gena u tumorskoj stanici je poremećen kvantitativno i kvalitativno.

Rast tumora

Uspavane tumorske stanice mogu desetljećima opstati u tijelu prije nego što uspostave prokrvljenost i svoj maligni fenotip

Angiogeneza

Da bi tumor rastao mora uspostaviti svoju vlastitu prokrvljenost. Stanice na površini tumora neprestano rastu i putuju u sredinu čvora gdje nekrotiziraju. Iako imaju zajedničkog pretka, stanice su genski nestabilni, te se vremenom one sve više međusobno razlikuju po veličini, obliku, brzini rasta, antigenskim svojstvima, osjetljivosti na vanjske čimbenike i metastatskim potencijalom.

Neke stanice luče faktor TAF ( tumor angiogenesis factor, luče ga i makrofagi ), koji stimulira urastanje novih krvnih žila i infiltraciju u okolno tkivo.

Metastaziranje

Metastaze su sa biološkog aspekta rijetke, ali klinički česte. Stanica se najprije otkine sa primarnog tumora, infiltrira okolno tkivo, ulazi u krvnu ili limfnu žili ( ili šuplji organ ), putuje njima, prihvaća za stjenku, implantira, proliferira i uspostavlja novi krvni optok. U svaki korak upliće se obrambeni sustav organizma.

Tumorski antigeni

Tumorski antigeni su peptidi nastali preradbom tumorskih bjelančevina limfocitima T predočenim sa MHC I ili MHC II molekulama.

1. DOKAZIVANJE

– Metode in vivo
a)Metode imunizacije

b)adoptivan prijenos imunosti

c)pasivan prijenos imunosti

d)neutralizacijski test

e)kožni test odgođene preosjetljivosto
 
– Metode in vitro
 
a)međudjelovanje limfocita i tumora
 
b) dokazicanje antigena pomoću protutijela

 – Genetički pristup

In vivo metode

a) Metoda imunizacije

Najbolja i najstarija metoda za dokazivanje tumorskih transplantacijskih antigena. Imunizira li se neki pripadnik čistoga soja tumorom izazvanim u tome soj, sekundarni tranplantat tumora se može odbaciti, ako sadrži tumorske transplantacijske antigene. Imunizacija se postiže podvezivanjem ili kirurškim odstranjivanjem tumora, ili davanjem malih količina živih ili mrtvih tumorskih stanica. Virulentnost tumorskih stanica se može smanjiti uz očuvanje antigeničnosti ionizirajućim zračenjem, uzastopnim smrzavanjem i odmrzavanjem, citostticima, jodacetatom.

Primjer: u mišu je tumor izazvan kemijskim sredstvima, imuniziran je kirurškim putem i nakon tranplantacije dolazi do odbacivanje tumora, čime je dokazana prisutnost TSTA

b) Adoptivan prijenos imunosti 

Imunost se prenosi uštrcavanjem senzibiliziranih limfocita u singeničnog organizma, a imunizacija je uspješna, ako tumor ima transplantacijske tumor antigene.

c) Pasivan prijenos imunosti

Imunizacija putem seruma najčešće nije uspješna, nego uz rijetku inhibiciju ( RNA virusi, leukemije ), češće dolazi do pospješenja rasta ( tumori izazvani virusima DNA, kemijskim ili fizičkim sredstvima )

d) Neutralizacijski test 

Utvrđuje se protutumorsko djelovanje senzibiliziranih limfocita. Limfociti se u određenom omjeru miješaju sa živim tumorskim stanicama, injiciraju se singeničnom domaćinu i prati se dinamika tumorskog rasta. Mijenjanjem omjera može se odrediti imunost i približno kvantitativno.

e) Kožni test odgođene preosjetljivosti

Inicira se u kožu različiti ekstrakti živih ili mrtvih tumorskih stanica i prati se pojava crvenila ili otekline karakterizirana obilnom infiltracijom upalnih stanica, poglavito limfocita i makrofaga. Metoda može poslužiti za procjenu specifične senzibiliziranosti na tumor, kod bolesnika i kod imuniziranog organizma. Sinonim je za staničnu preosjetljivost i testom se otkriva imunost posredovana stanicama.

In vitro metode

Brža, jednostavnija metoda, koja se provodi u definiranim uvjetima, bolje se određuju kvantitativni odnosi, a prikladna je za proučavanje ljudskih tumora zbog nepostojanosti etičkih barijera, ali za dokazane antigene nije sigurno jesu li transplantacijski i koja je njihova važnost. Metoda se temelji na proučavanju interakcija tumorskih stanica sa senzibiliziranim limfocitima i/ili sa specifičnim protutijelima.

Međudjelovanje limfocita i tumora ( antigena )

Pomiješaju se limfociti i tumorske stanice, te se prati proliferacija limfocita ( 3H-timidinom ) i sekrecija citokina. Promatra se izravni učinak citotoksičnih limfocita T CD8+ bojenjem tripanskim modrilom i mjerenjem mrtvih tumorskih stnica, mjerenjem radioaktivnosti oslobođene nakon oštećenja membrane nakndadno označenih stanica, brojenjem živih tumorskih stanica koje adheriraju na podlogu i određivanjem sposobnosti tumorskih stanica da stvaraju kolonije.

Dokazivanje tumorskih antigena s pomoću protutijela

Promatra se citotoksični učinak protutijela na tumor ili vezanjem istih na tumor.

Genetički pristup

U bakterija umnaža cDNA nastala kalupom mRNA izolirane iz tumora. Izolirana DNA prenosi se na eukariotsku stanicu koja izražava visoku koncentraciju molekula MHC-I, što omogućuje pripravu većih količina proteina za analizu.

Svojstva tumorskih antigena

tumor antigeni

Većina je slična normalnim stanicama od kojih je tumor nastao ( antigeni tkivne podudarnosti specifični za vrstu ) i uglavnom su glikoproteini. U spontanih tumora, za razliku od onih eksperimentalno izazvanih, antigeni se teže otkrivaju, nisu tako učestali, i ne izazivaju transplantacijsku reakciju odbacivanja.

Razlikuju se dvije vrste anitgena:

– Tumor specifični antigeni, TSA – ne nalaze se ni na kojoj normalnoj stanici i doista su specifični

– Tumoru pridruženi antigeni, TAA – nisu novi za domaćina jer se nalaze na stanicama embrionalnog tkiva, na stanicama za vrijeme virusne infekcije i na normalnim stanicama u manjim koncentracijama

– Transplatntacijski tumorski antigeni, TATA – spadaju TSA ili TAA

Mogu biti smješteni:

a) na površini – nalik na antigene tkivne podudarnosti, služe kao teorijski cilj protutijela ili senzibiliziranih limfocita, koji mogu izazvati lizu stanice

b) u unutrašnjosti – zanimljivi zbog proučavanja zloćudne preobrazbe i kao biljezi tumora

c) u okolini – nakon nekroze ili spontanim otpuštanjem, odgovorni za produkciju blokadnih čimbenika, koji uzrokuju imunološko pospješenje rasta. Također služe pri postavljanju dijagnoze i u procjeni tumorske Petere ( afp kod hepatoma ).

Većina istraživanja je vršena na animalnim eksperimentalnim modelima, poglavito miševi, dok ej manji dio na spontano nastalim tumorima.

TSA ( tumor specifični antigeni )

Pripadaju najčešće obitelji Heat-shock-proteina ( HSP ), a to je veliki broj topljivih staničnih proteina, koji se razvrstavaju na temelji molekularne Petere. Nalaze se i u normalnome tkivu i nisu imunološki aktivne, ali HSP tumora izazivaju specifičnu tumorsku imunoreakciju jer je u nju uložen peptid, koji se veže za predočne stanice ( makrofag ili dendritička stanica ), ulaze u proces pregradnje za endogene i egzogene antigene, te biva predložen na površini predočne stanice u sklopu MHC-I ili MHC-II.

1. Izazvani kemijskim sredstvima

Imaju jedinstvene i neponovljive antigene. Unošenjem u organizam ili utrljavanjem u kožu karcinogena ( policiklički ugljikovodici, aromatski amini, azo-boje i nitrozo spojevi ). Imaju jake individualne antigene koje se ponašaju kao transplantacijski i specifični su za jedan određeni solidni tumor.

2. Izazvani fizičkim sredstvima

Imaju jedinstvene i neponovljive antigene . Nastaju nakon djelovanja ionizirajućeg zračenja, kroničnih mehaničkih ili toplinskih podražaja ili nakon implantacije u tkivo inertnih listića celofana ili metala, koji prekidaju međustaničnu komunikaciju. Antigeni su slabije imunogenični.

3. Izazvani virusima 

Izražavaju se tumorski antigeni karakteristične zbog virusa uz koje, osima onkogeničnog DNA ili RNA virusa, mogu biti izraženi i antigeni nekog usputnog virusa. Virusi uzrokuju lizu stanice domaćina i u produktivnoj infekciji virusni genom preuzima gensku kontrolu nad metobolizmom i stvara vlastite sastojke, koji se međusobno spajaju u viruse. Kod integrirane infekcije može doći do maligne preobrazbe stanice.

Provirusi se ponašaju kao dio autohtonog genskog materijala i može proći mnogo vremena prije nego što se nromalna stanica preobrazi. Proteini virusa ( antigeni ) reagiraju sa proteinima bitnih za staničnu regulaciju ( proizvodi supresijskih gena ) i uklanjaju ih. Neki od DNA virusa su: papovirus, adenovirus i herepsvirus. RNA virusi ( retrovirusi ) ugrađuju svoj genom u stanicu i tako dolazi do komplementarne sinteze DNA prema RNA virusa uz enzim reverzibilna transkriptaza ( polimeraza DNA ovisna o RNA ) koidirana virusnom RNA.

Primjeri RNA virusa su HIV i HTLV ( virus ljudske leukemije stanica T ).
Budući da su antigeni određeni virusnim genomom, oni su jednaki za sve antigene izazvane istim virusom.

TAA

Prisutni i u normalnim stanicama u manjim količinama.

1.Onkofetalni tumorski antigeni

Makromolekule u visokim koncentracijama prisutne u embrionalnom razdoblju, dok u odraslom čovjeku samo u tragovima. Slabo su imunogenične i njihova ponovna pojava može, ali ne mora biti vezana uz tumore. Ponovno pojavljivanje uzrokuje aktivacija embrionalnih gena ( dediferencijacija uzrokovana neoplastičtom transformacijom ). Najpoznatiji su karcinoembrijski antigen i alfa-fetoprotein i antigen TL, diferencijacijski timusni antigen prisutan na stanicama u mišje leukemije.

2.Onkogenični proteini

Antigeni kodirani staničnim onkogenima. Normalno se nalaze u malim količinama kodirani protoonkogenima. Receptor za čimbenik rasta Neu nalazi se u vrlo malim količinama, a kod tumora dojke u velikim količinama i može potaknuti imunoreakciju. Neki se onkogenični proteini razliku od noramlnih i mogu funkcionirati kao TAA.

3.Tumorski antigeni histološke vrste

Antigeni zajednički za većinu tumora iste histološke vrste i karakteristika su ljudskih tumora.

Podjela antigena na temelju građe i genskog podrijetla

1. Proizvodi mutiranih onogogena i supresijskih gena
Iz citoplazme tumora predočuju se na površini sa MHC-I i MHC-II, ali nisu cilj protutomorskih limfocita u bolesnika.

2. proizvodi ostalih mutiranih gena
Prije se ubrajali u TSTA, a prisutni su u tomora izazvanih kemijskim ili fizičkim sredstvima jer izazivaju nasumičnu mutaciju bilo kojeg gena.

3. pretjerano izražavanje proizvoda normalnih gena
Normalni proteini koji su prisutni u malim koncentracijama, a kod tumora u visokoj. – – Tirozinaza – enzim prisutan samo u melanocitima, a veća količina pobuđuje imunoreakciju .

4. Izražavanje potisnutih proizvoda normalnih gena
Proteini prisutni samo u određenom periodu embrionalnom razvoju, a ponovno se pojavljuju kod maligne transformacije, a u pogrješnom tkivu i u pogrješno vrijeme izaziva imunoreakciju.

a)MAGE – melanomski antigeni

b) CT- skupina antigena cancer-testis

5. Promijenjeni glikolipidni i glikoproteinski antigeni
Prisutni u ljudskim i eksperimentalnim tumorima i ciljevi su imunoterapije tumora i dijagnostički biljezi. Ti tumori izražavaju promijenjene gangliozide, antigene krvnih grupa i mucine.

6. Tkivno specifični diferencijacijski antigeni
Posljedica deregulacije ekspresije gena ( antigen TL )

7. Antigeni kodireni onkogeičnim virusima

8. Onkofetalni antigeni 

Humani tumorski antigeni

Proučavani su in vitro i in vivo

a) In vitro 
– ne dopušta zaključivanje sposobnosti da izazovu imunosno odbacivanje tumora.

b) In vivo
– kožni test kasne preosjetljivosti na ekstrakte vlastitih tumorskih stanica. Stvaranje tumorskog čvora je smanjeno ako se uštrcanim stanicam doadju i limfociti.

Antigeni nađeni u čovjeka svrstavaju se u tri skupine:

1. Antigeni karakteristični za histološko podrijetlo
– debelo crijevo, pluća, koža, štitnjača
– Bolesnici s malignim melanonom pokazuju reaktivnost i protiv melanoma drugih bolesnika, ali nu nereaktivni prema drugim tumorima

2. Virusni antigeni
– Epstein-Barrov virus –> Burkitov limfom, nazofaringealni karcinom, infektivna mononukleoza
– Virus hrpes simplex tip 2 –> karcinom vrata maternice
– tip C –> leukemijom
– Heliobacter pylori ( bac. ) –> rak želudca

3. Onkofetalni antigeni
– glikoproteini, koji su sekrecijski produkti i koriste se u dijagnostici i prognozi bolesti, ali nisu uključeni u odbacivanje tumora
– alfa – fetoprotein – glavni serumski protein embrionalnog doba prisutan kod blackyze jetre, hepatitisa, tumora jetre, kroničnog hepatitisa, ulceorznog kolitisa
– karcinoembrijski antigen – rak debelog crijeva i rektuma

Prikaz tumor markera i povezanosti s organima:

tumori podela antigeni

Imunoreakcija na tumor

Tumorske stanice su genski nestabilne i podliježu apoptozi, a apoptotički mjehurići sadržavaju antigene, koji preko predočnih stanica aktiviraju limfocite.

Imunosna otpornost na tumor

Imunosni sustav domaćina igra bitnu ulogu u nastanku tumora. Kod životinja sa oslabljenim imunosnim sustavom zračenjem, imunosupresijskim sredstvima, antilimfocitnim serumom ili neonatalnom timektomijom, češće se pojavljuju tumori, posebice hematopoeznog sustava. Obilna infiltracija tumora limfocitima, makrofagima i plazma-stanicama dokaz je imunoreakcije na tumor.

Čovjek razvije popratnu imunost na tumor jer ubrizgavanje stanica tog tumora na drugo mjesto tijelo pokazuje otpornost. U reakciju na tumore uključena je nespecifična i specifična imunoreakcija ( stanična i humoralna ). U staničnu reakciju uključeni su limfociti, stanice NK, makrofagi, monociti, Petertociti, eozinofili i drugi polimorfonuklearni leukociti. U humoralnoj sudjeluju različita protutijela.

Stanična imunost

Citotoksični limfociti T

Pri izravnom dodiru mogu uništiti stanicu mehanizmom preko antigena predloženog u sklopu MHC-I, ali brojni tumori slabo izražavaju MHC-I molekule, pa to ograničava citotoksični učinak limfocita CD8+. Sposobnost ubijanja imaju i senzibilizirani limfociti iz imuniziranog davatelja ili osobe s progresivnim tumorom, koji otpuštaju citokine u dodiru s antigenom, ali tumori, za razliku od bakterija i virusa, ne izazivaju pojavu citokina i kemokina potrebnih za surdnju predočnih stanica i limfocita T specifičnih za antigen.

Stanice NK

nk ćelija

Mogu ubiti stanice tumora bez prethodne senzibilizacije, a u proces prepoznavanja uključene su ugljikohidratne komponente glikoproteina ugrađenih u membrani ciljnih stanica.

Nakon vezanja za stanicu otpušta topljive čimbenike, koji uzrokuju lizu stanice. Potom se odvaja i veže za drugu stanicu. Njihovu aktivnost potiču interferoni, a inhibiciju kompleksi antigena i tumora.

Makrofagi i Monociti

Sudionici aferentnog i eferentnog dijela imunoreakcije. Imunost se može pasivno prenjeti putem peritonealnih makrofaga, kao i njihova sposobnost in vivo ubijanja tumorskih stanica ubacivajući sadržaj svojih lizosoma. Njihovo protuutomorsko djelovanje temelji se na litičkim enzimima i metabolitima reaktivnog puta kisika i dupikovog dioksida.

Njihova toksičnost može biti specifična i nespecifična. Također nose receptore za fc-protutijela. Postaju nespecifično citotoksični nakon obrade životinja nespecifičnim retikuloendtotelom ( BCG ) i oni selektivno prepoznaju i uništavaju stanice sa značajkama zloćudnosti, a mogu se izolirati iz tumora.

Humoralna imunost

Osjetljivost na protutijela je slaba i različita. U nekim slučajevima se imunost može prenijeti serumom imuniziranih životinja pasivno protutijelima, no češće dolazi do pospješenja rasta, nakon pospješenj.

Stanična citotoksičnost ovisna o protutijelima

Protutijela nakon verzanja s tumorom učine ga podložnoj lizi posredovanoj makrofagima i stanicama NK.

Citotoksičnost protutijela ovisna o komplementu

Nije prisutna, osim u leukemijama i to posebno u onima urokovanim virusima RNA. Takva se protutijela nekad pojavljuju u ranoj fazi bolesti ( melanom ) ili nakon kirurške ekscizije.

Blokadni čimbenici

Često nađeni u serumu domaćina s progresivno rastućim tumorom, koji obuzdavaju specifične citotoksične limfocite T u protutumorskoj aktivnosti, a to su protutijela, imunokompleksi, ali i sami tumorski antigeni. Pasivan prijenos seruma in vivo izaziva imunološko pospješenje rasta tumora.

Imunosni nadzor nad stanicama tumora

Imunosni sustav neprestano nadzire tijelo i uništava zloćudne stanice radi očuvanja antigenskog i genskog integriteta. Glavni smisao transplantacijske reakcije bio bi čuvanje organizma od tumora. Po nekim mišljenjima taj sustav ima ulogu u eliminacija tumorskih stanica u samom početku, a ne kada je tumor već klinički zamjetljiv.

Izbjegavanje tumora imunosnoj obrani

1. Slaba imunogeničnost / nedostatak MHC-1 

Nedostatak MHC-I, beta2 – mikroglobulina i ostalih dijela mehanizma za preradbu antigena ( proteazome ) onemogučuju aktivnost citotoksičnih limfocita CD8+. Oboljeli sa tumorom koji ne izražava MHC-I imaju slabiju prognozu. Slaba imunosna reakcija može stimulirati rst tumora jer mala količina senzibiliziranih splenocita ili protutijela tumorskom inokulumu ubrzava njegov rast.

2. Imunoselekcija

Stanice tumora osjetljive na imunosni napad propadaju, a opstaju otporne stanice, koje su se fenotipski modificirale inducirane imunoreakcijom ( ispravljnje tumora ).

3. Antigenska modulacija

Reverzibilan nestanak antigena s površine dok postoje protutijela ( antigen TL u leukemiji ) ili Peterkiranje antigena glikokaliksom.

4. Nedostatak kostimulatora / MHC-II

Jedan signal za aktivaciju limfocita TH dolazi od antigenskog receptora spojenog sa antigenom izloženog sa MHC-II, a drugi signal preko interakcije CD80 ( B7 ) na predočnoj stanici i molekule CD28 na limfocitu T, što potiče stvaranje IL-2 i proliferaciju limfocita T. Aktivnost stanica T može biti inhibirana preko CTLA-4, koji kao i CD28 pripada istoj molekularnoj obitelji i izraženi su na limfocitima CD8+. Slaba aktivacija može dovesti do anergije klona. Tumor može izgubiti i ostale stanice bitne za adheziju limfocita i dovesti do skretanja TH1 à TH2. Citokinski mikrookoliš može stvarati neprijateljsko okruženje limfocitima i onemogućiti njihovu diobu ( TGF-beta ).

5. Otpuštanje antigena / dimna zavjesa

ZA djelovanje citotoksičnih stanica i protutijela potrebna je određena lokalna gustoća antigena, no ako se oni neprestano otpuštaju stvara se tzv ˝dimna zavjesa˝.

6. Teorija prošuljavanja

Tumorske stanice su u početku premale, a kasnije prevelike. Tumor je brži od efektorskog luka imunosnog sustava.

7. Imunosna nereaktivnost

a)tolerancija prema vertikalno prenešenim onkogeničnim virusima ( specifično stečena imunotoleracija )

b)Tolerancija zbo g neprimijerenog preodočenja tumorskog antigena
 
c)Nespecifična prirodna, ijatrogena ili tumorskim izlučevinama izazvana tolerancija (VEGF – vascular endothelial growth factor ili TGF-beta koji obuzdava poticanje limfocita T s IL-2).
 
Tumori su češći u djece zbog njegove nerazvijenosti i u starijih osoba zbog iscrpljenosti. Supresijski mehanizmi su također uključeni u imunoreakciju, te povećanjem broja CD25+ limfocita dovodi do potiskivanja protutumorske reakcije.

8. Teorija blokadnih čimbenika

Serum nosioca tumora progresivnog tumora može in vitro blokirati staničnu citotoksičnost, dok serum organizma s regresivnim tumorom nema to djelovanje.

Imunoterapija tumora

Imunoterapija temelji se na poticanju bolesnikove imunoreakcije na tumor, no nije uspješna u terapije, ali u profilaksi jest.

Pasivna imunoterapija

Prijenos specifičnih protutijela priređenih u drugom organizmu iste ili različite vrste. Postoji opasnost od pospješenja rasta, oskudnog ulaska protutijela u tumorski čvor i njihovo vezanje za normalne stanice ( isti antigen, vezanje za fc-receptor ), a mogu biti i antigenična. Protitijelima se može u tumorsku stanicu vest i neki toksin ( ricin ), citostatik ili radioaktivni izotop.
 
Postignuti su uspjesi u liječenju B-limfoma monoklinskim protutijelima protiv protiv antigena CD20/22/52, u raka dojke protiv HER2/Neu ( herceptin ) i u leukemiji B i T antiidiotipskim protutijelima, te se može provesti i aktivno cijepljenje protiv idiotipova limfoma B. Monoklinska protutijela neutraliziraju čimbenike rasta i angiogenze, blokiraju receptore za čimbenik rasta.

Adoptivna imunoterapija

Prijenos senzibiliziranih limfocita može zaštititi, izazvati regresiju ili usporiti rast tumora.

Specifična aktivna imunoterapija

Vlastite tumorske stanice se ubiju zračenjem, toplinom, uzastopnim smrzavanjem i odmrzavanjem i zajedno s adjuvansom uštrcaju pod kožu ( kod melanoma zbog zajedničkoh antigena ). Obečavajući pristup je manipulacija kostimulacijskim signalom uporabom transfekcije s genomom koji određuje ligand B7. Moguće je stvoriti spektar melanomskih staničnih linija ransficiranih s B7.
 
U pokusnoj fazi su stanična cijepiva, koje dijelimo u 3 vrste:
 
  1. dendritične stanice
  2. atologne tumorske stanice
  3. hibridomi tumorskih stanica i predočnih stanica
 
Pokušava se prirediti antigenični peptid koji bi se primjenjivao kao cijepivo. Uspješno je cijepljenje protiv idiotipova non-Hodgkivnovog limfoma i multiplog mijeloma.

Nespecifična aktivna imunoterapija

Primjena nespecifičnih stimulatora i uspješna je. ZA stimulaciju nespecifičnog retikuloendotelnog sustava ko što je zimozan, glukan, levamisol, BCG, Corynebacterium parvum, Bordotella pertussis. Povećava se broj i aktivnost imunokompetentih stanica, koje aktiviraju makrofage koji luče citokine i izražavaju molekule MHC-II i kostimulacijske molekule B7.

To sve dovodi do aktiviranja pomagačkih limfocita TH i povećava se stanična i humoralna imunost. Uštrcavanjem lokalno BCG u tumor postiže se njegova regresija i metastaza u limfne čvorove. Imunosni status je narušen zbog citostatika i rezultati nisu zadovoljavajući, osim u liječenju melanoma.

Restorativna imunoterapija – oporavak i poticanje imunoreakcije

Upotrijebljavaju se antogonisti supresijskih utjecaja ( ciklofosfamid, indometacin – inhibitor prostaglandin-sintetaze ). Izoloacija i kloniranje gena za različite citokine dovela je do mogućnosti lake proizvodnje.U terapiji se koriste interferoni, alfa,beta i gama,IL-1/2/4/5/12, GM-CSF i TNF-alfa, ali bez većeg uspjeha. Koriste se i protutijela protiv 35]CTLA-4.
 
Moguće je cijepljenje proteinima toplinskog šoka, koji se oslobađaju pri oštećenju stanica i dovode do predočenje peptida HSP u sklopu MHC-I na profesionalnim predočnim stanicama.

Imunoprofilaksa tumora

– Cijepljenje protiv onkogeničnih virusa uspješna u pokusnim životinjama, ali se primjenjuje i kod ljudi.
– Klinorani antigenični peptidi produkti tumorskih antigena, a neki proizvodi onogena ili virusa.
– Eksperimenti sa antiidiotopskim protutijelima, koji oponašaju svojstva antigena.
– Cijepivo protiv HPV-a, cijepivo protiv hepatitisa B

Objašnjenje pojmova koji se spominju u tekstu

Limfociti – središnje stanice u specifičnoj imunoreakciji
Stanice NK – podvrsta limfocita koje se svrstavaju u velike granulirane limfocite i nije klonski organizam. 

Petertociti – velike stanice u vezivnom tkivu, posebice pod kožom i sluznicom. Vežu IgE , što nakon vezanja s alergenom urokuje degranulaciju. Posreduju u anafilaktičkoj reakciji preosjetljivosti.

Makrofagi – profesionalni fagociti iz koštane srži , putuju krvlju kao monociti i lutaju tkivima kao zreli makrofagi. Sudionici u u specifičnoj i nespecifičnoj imunoreakciji. 

Nespecifična imunost – je prirođena, prva crta obrane obrane koja postojii i bez prethodnog susreta sa antigenom, a usmejrena je protiv svih antigena. Temelji se na anatomskim, fiziološkim, fagocitnim zaprjekama i na upali. 

Molekula B7 – izražena na predočnim stanicama i pribavlja kostimulacijski signal za limfocite T, vezući se s molekulom CD28, a također se nalazi na makrofagima i limfocitima B. 

BCG – Bacillle Calmette Guerin, atenuirani je soj Myobacterium tuberculosis koji se rabi za cijepljenje i kao adjuvans za nespecifičnu imunostimulaciju.

Beta2 – mikroglobulin – polipeptid koji sudjeluje u građi MHC-I

Anergija – nesposobnost odgovaranja na antigene imunoreakcijom, a može nastati ako izostane drugi signal. 

Limfociti TH1 – protuupalne stanice koje posreduju u reakciji kasne preosjetljivosti. Izlučuju citokine, aktiviraju makrofage, a mogu i lizirati ciljne stanice.

Limfociti TH2 – izlučuju citokine IL-4/5, te potiču humoralnu imunost. 

CTLA-4 – negativan signal i prigušuje proliferaciju limfocita ( antagonist CD28 ).

Tumor transplantacijski antigeni – antigeni koji mogu izazvati transplantacijsku reakciju odbacivanja tumora 

Tranplantacijska reakcija – reakcija imunosnog odbacivanja transplantata 

Transplantacija – postupak presadbe tkiva i organa s jednog mjesta na drugo unutar istog organizma ( autotranplantacija ) ili sa jedne na drugu jedinku ( alotransplantacija, na nesrodnu jedinku unutar iste vrste, ksenotransplantacija, s druge vrste ) 

Čisti sojevi životinja – su singenične životinje nastale parenjem brata i sestre kroz najmanje 20 godina 

Singeničan – označuje da su dva tkiva ili organizma genski istovjetni npr. jednojajčani blizanci ili čisti sojevi životinja

Upala – stereotipna, standardna reakcija organizma na bilo kakvo oštećenje i početak je svake specifične imunoreakcije. 

Citotoksični limfociti T izvršni su efektorski limfociti koji u izravnom dodiru mogu ubiti ciljne stanice bez posredovanja protutijela i koplemenata. Prepoznaju antigene predočene MHC-I molekulama. Glavni su posrednici stanične imunosti, kasne preosjetljivosti, odbacivanja transplantata i tumora, te ubijanju vlastitih zaraženih stanica. 

CD8 – heterodimerna molekula na citotoksičnim limfocitima, koja djeluje poput receptora koji se veže za alfa3 – domenu MHC-I i sudjeluje u prijenosu signala tijekom aktivacije limfocita T.

Izvor

Taradi M i sur.: Imunologija. Medicinska naklada, Zagreb, 2010

POSTAVI ODGOVOR

Please enter your comment!
Upišite vaše ime ovde