Tuberkuloza pluća (lat. tuberculosis pulmonum, hrv. sušica) je kronična, rekurentna zarazna bolest, širi od osobe do osobe putem zraka. Uzrokuje je Mycobacterium tuberculosis, bakterija koja sporo raste i otporna je na većinu antibiotika, stoga ju je teško i liječiti. Unatoč dostupnost efektivne terapije od 1950-ih godina, danas postoji više slučajeva tuberkuloze nego u ostatku zabilježene povijesti.
Ako se tuberkuloza ne liječi, može ubiti približno polovicu pacijenata unutar pet godina i stvoriti značajnu bolest kod drugih. Postoje procjene da jedna trećina svih osoba inficiranih HIV-om umire od tuberkuloze i da ubija više odraslih ljudi nego bilo koja druga infektivna bolest. Neadekvatna terapija tuberkuloze može voditi do nastanka sojeva M. tuberculosis otpornih na lijekove, koje je zatim još teže liječiti; lijekovi potrebni za liječenje tih sojeva vode do veće toksičnosti i većih troškova liječenja.
Povijesne napomene
Genetička istraživanja sugeriraju da je M.tuberculosis prisutna bar posljednjih 15,000 godina. Dokazi tuberkuloze kod ljudi datiraju još od 2400 – 3400 godina pr.Kr., gdje je dokazana prisutnost bolesti u kralježnicama mumija. Hipokrat je stvorio termin “phithis”, ili konsumpcija, 460. pr. Kr., zbog značajnog gubitka težine povezanog s bolesti. Unatoč učestalosti bolesti u to doba, uzrok nije bio poznat.
Do 17. stoljeća, anatomski i patološki opisi tuberkuloze počeli su se pojavljivati u medicinskoj literaturi. Sumnjalo se na zaraznu prirodu bolesti već 1546. godine kada je Giralamo Tracastoro napisao da bi plahta postelje bolesnika mogla sadržavati zarazne čestice. 1720. godine, Benjamin Marten, engleski liječnik, prvi je posumnjao da bi tuberkulozu mogla uzrokovati “malena živa bića” i da se doticajem sa zaraženom individuom može dobiti bolest.
U važnoj studiji, francuski vojni liječnik Jean-Antoine Villemin demonstrirao je 1865. godine da se tuberkuloza može prenijeti s ljudi na životinje, i postavio hipotezu da određeni organizam uzrokuje bolest. Tek je 1882. godine, Robert Koch nepobitno dokazao da je M.tuberculosis uzročnik tuberkuloze.
Unatoč identifikaciji uzročnika, liječenje nije bilo uspješno. “Sanatorijski pokret”, koji je počeo polako sredinom 19. st., postao je raširen tijekom ranog do 20. st. Uz odmaranje u krevetu i čisti zrak, nekim pacijentima su kolabirana pluća ili su kirurški resecirana (djelomično otklonjena). Tek je 1943. Selman Waksman otkrio sastojak koji je djelovao protiv M.tuberculosis, nazvan streptomicin. Streptomicin je prvi put dan pacijentu u jedanaestom mjesecu 1949. godine, i pacijent je izliječen. Posljedično, primjećeno je da su neki pacijenti koji su primili streptomicin imali samo prolazno poboljšanje jer je bacil tuberkuloze razvio rezistenciju na lijek. Tek je razvitkom dodatnih anti-tuberkulinskih lijekova efikasna terapija postala realnost.
Uzročnik – Mycobacterium tuberculosis
Bacili koji uzrokuju tuberkulozu pripadaju Mycobacterium tuberculosis kompleksu. Ti organizmi uključuju Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacetium africanum, Mycobacterium microti, i Mycobacterium canetti. Od tih mikobakterija, najprepoznatljivija i najčešći uzrok je Mycobacterium tuberculosis, iako svi članovi kompleksa (osim M. microti) mogu uzrokovati bolest (tuberkulozu) u ljudi. Infekcija obično zahvaća pluća, ali bilo koje područje tijela može biti zahvaćeno. U Sjedinjenim Američkim Državama, približno 18% prijavljenih slučajeva su ekstrapulmonalni.
M. tuberculosis je bakterija koja polako raste i tvori vidljive kolonije na podlozi, nakon nekoliko dana ili tjedana. Kolonije su tipično grube i nepigmentirane na agarnoj podlozi. Tuberkuloza, kao i sve mikobakterije, ima debeli lipidni stanični zid koji sprečava staining mnogim bojama. Jedina prava “podloga” za razvoj bacila je čovjek; M. tuberculosis ne opstaje u okolišu.
Mikroskopska slika bacila tuberkuloze vrlo je polimorfna. Bacili su ravni ili lagano savinuti štapići, veličine 0,2-0,6 x 1-10 mikrometara. Bojani metodom po Ziehl-Neelsenu ili fluorokromnim bojama pokazuju izrazitu acidoalkoholo rezistentnost. To je sposobnost vezanja i zadržavanja bazične boje karbol-fuksina i nakon ispiranja kiselim alkoholom. Karbol-fuksin veže se za mikoličnu kiselinu, a peptidoglikolipidi staničnog zida sprečavaju njihovo odbojavanje, te bacili ostaju crveno obojeni.
Putevi i način širenja tuberkoloze
M.tuberculosis najčešće prodire u organizam preko respiratornog sustava, kapljičnom infekcijom, iako mjesto ulaza mogu biti i drugi putevi. Cilijarni epitel respiratrornog sustava odstranjujue veće čestice pa do alveola stigne samo aerosol veličine 1-5 mikrometara. Zarazni su direktno mikroskopski pozitivni bolesnici (bolesnici koji izlučuju više od 10,000 bacila u 1 mL iskašljaja) s izraženim nadražajnim kašljem. Laički rečeno, kada netko s tuberkulozom kašlje, stvara infektivni aerosol koji sadrži bacile, a aerosol se zadržava u zraku satima. Najugroženije su osobe u prisnom kontaktu s oboljelima, naročito djeca. Probavni put infekcije imao je veće značenje u prošlosti, u vrijeme epidemije bovine tuberkuloze.
Bacili tuberkuloze se najčešće nalaze u nižim zonama pluća gdje je ventilacija najveća. Lokalna upalna rekacija se razvija u plućima, ali je najćešće asimptomatična. S vremenom se bacili probiju u limfni i krvni sustav, i tako se mogu širiti tijelom. Nakon infekcije bacilom tuberkuloze, mogu se dogoditi dvije stvari:
- Imunosni sustav osobe sprečava širenje infekcije i osoba postaje latentno zaražena;
- ili imunosni sustav ne može zadržati infekciju i osoba razvija aktivni oblik tuberkuloze.
Studije su pokazale da oko 10% zaraženih osoba razvija aktvini oblik bolesti tijekom života. Od onih koji razviju tuberkulozu, kod otprilike 50% to će se dogoditi u prvih 1-2 godine nakon infekcije, i to nazivamo primarnom tuberkulozom. Za ostalih 50% zaraženih individualaca, bolest se razvija godinama ili desetljećima poslije, i ovaj oblik tuberkuloze nazivamo post-primarnim, ili reaktivacijskom tuberkulozom. Ako je tuberkuloza plućna, kako je već spomenuto, bacil se može izbacivati u zrak, inficirati druge ljude, i nastaviti ciklus infekcije i bolesti.
Epidemiologija
Tuberkuloza ostaje jedna od najsmrtonosnijih bolesti u svijetu, zahvaćajući značajan dio svjetske populacije. Procjenjuje se da se svake godine pojavi oko 8-9 milijuna novih slučajeva, i približno 2-3 milijuna osoba umire od bolesti, uključujući i približno trećinu pacijenata zaraženih HIV-om. 95% slučajeva tuberkuloze pojavljuje se u zemljama u razvitku, gdje nema sredstava i gdje je infekcija HIV-om česta. Veliki broj slučajeva tuberkuloze potječe od čak većeg dijela populacije zaraženog uzročnikom, M. tuberculosis. Pretpostavlja se da je uzročnikom inficirana gotovo trećina svjetske populacije.
Područja s visokom incidencijom HIV infekcija su osobito ranjiva u pogledu povećanja slučajeva tuberkuloze, stoga nije iznenađujuće da se najveća stopa incidencije tuberkuloze pojavljuje u subsaharskoj Africi gdje je prevalencija HIV-infekcije vrlo visoka.
Patogeneza tuberkoloze
Kako je već spomenuto, prvu pojavu tuberkuloze nazivamo prvotnom ili primarnom tuberkulozom. U bolesnika koj je već bio senzibiliziran na bacil tuberkuloze nazivamo postprimarnom, sekundarnom ili reaktivacijskom tuberkulozom. M.tuberculosis ne luči nikakve toksične tvari koje štetno djeluju na pluća, nego oštećenje tkiva nastaje zbog reakcije tijela na infekciju.
Primarna tuberkuloza
Primarna tuberkuloza također se naziva prvotnom infekcijom ili dječijom tuberkulozom, a označuje infekciju u nesenzibiliziranog domaćina. Mjesto prve infekcije naziva se Ghonovo žarište, i najčešće je smješteno subpleuralno iznad ili ispod interlobarne fisure. Nakon ulaska u alveole mikobakterije se najprije nesmetano umnožavaju, dok ne nastupi stanična reakcija u kojoj vrlo brzo dominiraju limfociti i makrofagi. Makrofagi fagocitiraju bacile pokušavajući ih otkloniti. Nakon digestije fagocitiranih bacila, makrofagi prezentiraju antigene limfocitima, pri čemu nastaju karakteristični granulomi (tuberkuli), koji su tipični za četvrti oblik preosjetljivosti pri imunom odgovoru. Aktivirani se makrofagi diferenciraju u epiteloidne stanice ili se ujedinjuju u Langerhansove divovske stanice. U središtu tih granuloma dolazi do odumiranja epitelioidnih stanica, koje se očituje nastankom kazeozne nekroze.
Slijed događaja pri primarnoj pulmonalnoj tuberkulozi, što započinje inhalacijom virulenta M.tuberculosis i kulminira razvojem staničnog imunog odgovora na organizam. (A) označava događaje u prva 3 tjedna nakon izlaganja, a (B) događaje poslije. Razvoj otpornosti na organizam popraćen je pojavom pozitivnog tuberkulinskog testa. [iNOS – inducible nitric oxide synthase; MHC – major histocompatibility complex; MTB – M.tuberculosis; NRAMP1 – natura resistance-associated macrophage protein]
Makrofazi imaju ključnu ulogu u reakciji na M.tuberculosis. Oni fagocitiraju bacile i tako uklanjaju velik broj uzročnika. Neke bakterije ipak prežive unutar makrofaga. S obzirom na to da je M.tuberculosis fakultativni unutarstanični patogen, u nekim slučajevima dolazi do razmnožavanja M.tuberculosis unutar makrofaga. Mnogi makroagi nakrcani bacilima budu uništeni, a mikobakterije se brzo šire kroz plućne limfne žile u regionalne limfne čvorove. U limfnim se čvorovima također razvije tuberkulozna upala, a čvorovi se znatno povećavaju. Primarna plućna promjena zajedno sa zahvaćenim regionalnim limfnim čvorovima naziva se Ghonov kompleks. Ako je Ghonovo žarište ispod pleure, razvije se pleuralni izljev. Ishod prvotne tuberkulozne infekcije ovisi o mnogim čimbenicima koji nisu u cijelosti razjašnjeni, ali uključuju virulenciju mikobakterija, broj mikobakterija kojes u ušle u pluća, prirodnu otpornost tijela i sposobnost tijela da mobilizira limfocite i počne stvarati granulome.
Ghonovo žarište obično zacjeljuje vezivnim ožiljkom, u kojem nastaju ovapnjenja koja se vide pri rentgenskom pregledu. U bolesnika se razvije stanična imunost na tuberkulozu koja se očituje pozitivnošću tuberkulinskog testa. Ako M. tuberculosis dospije u krvne ili limfne žile, bacili se mogu hematogeno ili limfogeno proširiti u ostale dijelove tijela. U osoba koje su imunokompetentne ova preimunosna diseminacija nema većih posljedica. Bacili ne mogu rasti te ostanu na raznim mjestima u tijelu u latentnom obliku. U neuhranjenih, imunosuprimiranih ili kahektičnih bolesnika ne nastane cijeljenje primarnog Ghonova kompleksa. Upala se nastavi i rasplamsa u progresivni primarni kompleks koji može prijeći u masivnu tuberkuloznu pneumoniju. U ovih bolesnika koji ne mogu mobilizirati limfocite T u obrani od infekcije, bacili tuberkulozze mogu u ći u limfne ili krvne žile i bronhe i proširiti se po plućima u obliku milijarne tuberkuloze. Naziv potječe od izgleda žarišta granulomatozne upale koja nalikuju na zrna prosa (lat. milium – proso). Tuberkulozna pneumonija i milijarna plućna tuberkuloza mogu uzrokovati smrt u roku od nekoliko tjedana.
Sekundarna tuberkuloza
Ovaj oblik tuberkuloze nastaje u bolesnika koji su preboljeli primarnu tuberkulozu i razvili staničnu imunost protiv bacila tuberkuloze. Upala može biti posljedica reinfekcije ili reaktivacije – većinom je riječ o reaktivaciji bacila koji su ostali u latantnom stanju u ovapnjenim žarištima primarne tuberkuloze. Upala se obično pojavljuje u plućnim vršcima i znatno rjeđe u drugim dijelovima pluća.
Očituje se nekrotizirajućim granulomima. U središnjem dijelu žarišta dolazi do razmekšavanja, koje s vremenom zahvaća veće dijelove pluća i dovede do stvaranja šupljinja koje se nazivaju kavernama. Oko kaverni dolazi do plućne fibroze. Razaranje krvnih žila može uzrokovati masivno krvarenje u kaverne i hemoptizu. Nakon što se bacili tuberkuloze prošire iz plućnih kaverni u druge dijelove tijela, nastaje ekstrapulmonalna tuberkuloza.
Bacili se mogu proširiti na tri načina: limfogeno, hematogeno i aerogeno kroz dišne puteve. Bolesnik iskašljava bacile koji su ušli u bronhe, a progutani zaraženi sputum može dospjeti u želudac i dalje u crijeva. Hematogena i limfogena diseminacija i reaktivacija bacila uzrokuju ekstrapulmonalnu tuberkulozu u brojnim organima, kao što su moždane ovojnice, bubrezi, nadbubrežne žlijezde, epididimis, kosti i meka tkiva.
Patologija
Primarna upala pluća očituje se akutnom eksudacijom upalnih stanica koje se brzo organiziraju u granulome. Granulomi se sastoje od limfocita T, epiteloidnih limfocita i Langhansovih divovskih stanica. U središtu granuloma nastaje kazeozna nekroza. Ghonovo žarište obično je promjera 1 do 2 cm i najčešće je solitarno. Kad je žarište smješteno neposredno ispod pleure može se pojaviti fibrinozni pleuritis.
U sekundarnoj tuberkulozi upala se događa u obliku granuloma sa središnjom kazeoznom nekrozom. Upala uzrokuje razaranje tkiva i stvaranje tuberkuloma, fibrokazeoznih masa koje nalikuju na tumore. Sekundarna tuberkuloza može zahvatiti bilo koji organ u tijelu. Tako primjerice u plućima nastaju kaverne, a u kostima frakture. U bubrezima tuberkuloza uzrokuje nekrozu papila. Razaranje nadbubrežnih žlijezda može izazvati adrenalnu insuficijenciju (Addisonova bolest). U epididimisu tuberkuloza uzrokuje stvaranje nodula koji se mogu palpirati. Ovakovi granulomi mogu uzrokovati opstrukciju i spriječiti istjecanje sperme iz testisa.
Tuberkulomi mozga mogu klinički sličiti tumorima mozga. U moždanim ovojnicama tuberkuloza može onemogućiti apsorpciju cerebrospinalnog likvora i uzrokovati hidrocefalus. Na koži i sluznicama (npr. grkljana ili crijeva) tuberkuloza uzrokuje čvoriće ili ulceracije. Makroskopska slika u bolesnika zaraženih HIV-om često je atipična; granulomi mogu nedostajati ili su nejasno ograničeni i bez nekroze.
Klinička slika
Primarna tuberkuloza rijetko uzrokuje simptome. Kada se simptomi pojave, obično su povezani s lokalnim komplikacijama. Tuberkuloza je asimptomatična dok bolest ne uznapreduje. Kada uznapreduje, simptomi nisu specifični. Lokalizirani su na mjesto (ili mjesta) koje bolest zahvaća. Sustavni simptomi uključuju malaksalost, vrućicu, anoreksiju, gubitak težine i noćno znojenje.
Simptomi pulmonalne tuberkuloze
Inaktivna pulmonalna tuberkuloza je asimptomatična, i može imati cijeli niz radiografskih izgleda. Aktivna tuberkuloza može biti asimptomatična inicijalno, ali kako bolest napreduje, mogu se pojaviti simptomi kao što je kašalj i sputum, kratak dah i hemoptiza (rjeđe).
Hemoptiza se može pojaviti s aktivnom ili inaktivnom (zaliječenom) pulmonalnom tuberkulozom. Krvavi sputum nije neobična pojava u bilo kojem od tih slučajeva. Masivna hemoptiza je srećom mnogo rjeđa.
Dijagnosticiranje
Kako bi se dijagnosticirala tuberkuloza, mora se prvo posumnjati na nju prema gore navedenim simptomima: vrućici, noćnom znojenju, gubitku apetita i težine, te kašlju (koji obično traje 3 ili više tjedana). Navedeno je da simptomi ekstrapulmonalne tuberkuloze variraju ovisno o lokaciji.
Kada se posumnja na tuberkulozu, mora se procijeniti je li pacijent imao kontakt s osobom s infektivnom tuberkulozom, je li imao tuberkulozu ili latentnu infekciju u prošlosti, i koje rizične faktore pacijent ima, osobito HIV infekciju.
Fizikalnim pregledom mogu se uočiti povećani limfni čvorovi, pogotovo u području vrata. Gubitak težine je uvijek prisutan u dijagnozi tuberkuloze, ali nijedan od tih znakova ne mogu potvrditi ni isključiti tuberkulozu.
Prvi korak u dijagnosticiranju je rentgenska snimka pluća. Na snimkama kod većine odraslih bit će prisutne abnormalnosti gornjeg plućnog režnja sa šupljinama. U djece i pacijenata s HIV infekcijom, često je povećanje limfnih čvorova i bolest se može uočiti u inferiornim plućnim zonama.
Kada se sumnja na tuberkulozu, uzimaju se tri uzorka sputuma, koji se analiziraju tražeći M.tuberculosis. Uzorci se uzimaju tri različita dana, obično ujutro. Alternativno, uzorci se mogu uzeti svakih osam sati s bar jednim uzorkom uzetim rano ujutro. Kod pacijenata koji ne mogu iskašljati sputum, kašljanje se može inducirati inhalacijom hipertonične otopine NaCL (3% do 10%).
Može se izvesti i bronhoskopija ako se respiratorni uzorci ne mogu dobiti kašljanjem, iako je šansa za identifikaciju M.tuberculosis u bronhoskopsikm uzorcima slična šansi identifikacije dobivenima indukcijom sputuma.
Mlađa djeca često ne mogu iskašljati sputum i dokazano je da se bronhoskopijom postiže relativno mala šansa za identifikaciju M. tuberculosis. Stoga se uzimaju aspirati (uzorci) gastričnih tekućina koji se zatim kultiviraju. Obično, aspirat se uzima rano ujutro prije nego se djete ustane iz kreveta ili jede.
Kod pacijenata s ekstrapulmonalnom tuberkulozom, klinički uzorci se dobivaju sa zahvaćene lokacije. Aspiracijom ili biopsijom cervikalnih limfnih čvorova postoji velika vjerojatnost pronalaska bacila na razmazu ili u kulturi, dok je šansa pronalaska bacila u cerebrospinalnoj tekućini relativno niska. Slično, vjerojatnost dobivanja mikobakterije iz pleuralne tekućine je niska, ali se šansa može povećati (na gotovo 80%) biopsijom pleure.
U većem dijelu svijeta, uzorci sputuma (i drugi respiratorni uzorci) ispituju se razmazom i gledanjem pod mikroskopom, kako bi se našao dokaz bacila koji se boje acid-fast metodomo (acid-fast bacili, AFB). Većina mikobakterija su AFB, pa prisutnost AFBa u kliničkim uzorcima daje samo preliminarne dokaze tuberkuloze. Štoviše, većina slučajeva tuberkuloze na razmazu daje negativne rezultate. U područjima s visokom incidencijom, pozitivni AFB razmaz je gotovo uvijek dokaz tuberkuloze. Ipak, u područjima s niskom incidencijom, pozitivan AFB razmaz je vjerojatno zbog netuberkuloznih mikopakterija. Posljednično, fluorokromno bojanje s auramin-rodaminom se preferira jer je brže i osjetljivije nego tradicionalne metode, kao što je metoda po Ziehl-Neelsenu ili Kinyounu.
Definitivna dijagnoza tuberkuloze ovisi o izolaciji M.tuberculosis iz osobe za koju se sumnja da ima bolest. Kulture respiratornih uzoraka detektirat će M.tuberculosis u više od 85% slučajeva pulmonalne tuberkuloze, s rezultatima koji postaju dostupni unutar 7 do 14 dana u tekućim kulturama ili 3 do 8 tjedana na solidnom mediju. Ipak, kulture često nisu dostupne u siromašnim zemljama, koje često imaju i najvišu incidenciju tuberkuloze.
Kada se detektira rast, mora se identificirati vrsta mikobakterije. Identifikacija se može obaviti biokemijskim putem, ali traje 6 do 12 tjedana. Brži testovi, kao što je AccuProbeÒ test, koji detektiraju specifične nizove nukleinskih kiselina u materijalu iz kultura mogu identificirati vrstu u 2 do 4 sata.
Testovi amplifikacije nukleinskih kiselina, kao što je PCR i druge metode umnožavanja DNA ili RNA, mogu olakšati brzu detekciju M.tuberculosis direktno na uzorku sputuma (bez čekanja kulture). Na tržištu je dostupno nekoliko takvih komercijalnih kitova [Amplified MTD (Mycobacterium Tuberculosis Direct) test (Gen-Probe, Inc., San Diego, CA) i Amplicor MTB test i COBAS Amplicor MTB test (Roche Molecular Diagnostics, Pleasonton, CA)]. Ti testovi mogu brzo odrediti ima li klinički uzorak nukleinske kiseline iz M.tuberculosis u odnosu na druge vrste mikobakterija. U principu, oba testa daju najbolje rezultate u AFB pozitivnim razmazima. SAMo je Amplified MTD test prikladan za testiranje AFB pozitivnih i negativnih uzoraka.
U osoba koje imaju pozitivnu kulturu, vrši se test osjetljivosti na lijekove kako bi se odredilo postoji li otpornost na lijekove. Uzgajanjem bacila u medijima koji sadrže različite koncentracije antituberkulinskih lijekova, može se odrediti koji lijekovi djeluju protiv soja bakterije kojom je pacijent inficiran. Prema tome se “kroji” individualna terapija.
Dijagnosticiranje latentne infekcije
Desetljećima, dokaz reaktivnosti kože na tuberkulozne antigene korišten je za dijagnosticiranje latentne TB infekcije (LTBI). Mantoux tuberkulinski kožni test (TST) bio je standardna metoda identifikacije osoba s LTBI. Mantoux tubekulinski kožni testi izvodi se tako da se ubrizga 0.1 mL pročišćenog proteinskog derivata (eng. purified protein derivative – PPD) intradermalno na volarnoj površini podlaktice. Osobe koje su educirane da očitavaju kožne testove trebali bi ih pogledati 48 do 72 sata poslije. Promjer zahvaćenog područja trebalo bi se mjeriti poprečno od duge osi podlaktice. Količina eritrema (crvenila) se ne mjeri.
Primjerena granica za definiranje pozitivnog TST-a ovisi o rizičnim faktorima za tuberkulozu. Za osobe koje su teško imunokompromitirane, imaju ožiljke na prsnom RTG-u, ili su imale nedavni kontakt sa zaraženim individualcima, veličina reakcije ≥ 5 mm smatra se pozitivnom. Ako osoba nema rizičnih faktora tuberkuloze, potrebna je reakcija ≥ 15 mm da bismo imali pozitivan slučaj, a za sve ostale slučajeve između, ≥ 10 mm se smatra pozitivnim.
Odgođeni tip reakcije hipersenzitivnosti na tuberkulin može se smanjiti s vremenom. Ako se koža osobe testira godinama nakon inicijalne infekcije, reakcija može biti lažno negativna. Ipak, TST može stimulirati imunosno “sjećanje” na tuberkulinske antigene (“boost” reakcija) tako da će ponovljeni TST biti pozitivan. Ovo se smatra pravom pozitivnom reakcijom. Ponovljeno testiranje kože u osoba koje nisu inficirane M.tuberulosis ne bi trebalo inducirati pozitivni TST rezultat. “Boost” reakcija se može ponekad pogrešno interpretirati kao promjena s negativne na pozitivnu reakciju, koja bi sugerirala nedavnu infekciju s M.tuberculosis. U stvarnosti, osoba nije bila nedavno inficirana, ali je bila inficirana u prošlosti, i njezin imunosni sustav je “zaboravio” da je prethodno vidio antigene tuberkuloze.
Testiranje u dva koraka se koristi kako bi se smanjila mogućnost da se “boosted” reakcija pogrešno interpretira kao nedavna infekcija. U ta dva koraka, inicijalni TST se izvodi i čita nakon 48 do 72 sata. Tko se TST reakcija klasificira kao negativna, drugi TST se radi nakon 1-3 tjedna, i očitava kao i obično. Ako je drugi TST negativan, pacijent se smatra TST negativnih i neinficiranim M.tuberculisis. Ipak, ako je drugi TST pozitivan, smatra se da pacijent ima LTBI, koji naravno nije rezultat nedavne infekcije. Pozitivna reakcija na prethodni TST smatrala bi se novom infekcijom. Testiranje u dva koraka preporučuje se u inicijalnoj procjeni odraslih koji će se ponovno testirati periodično, kao što su zaposleni u zdravstvenim djelatnostima.
Kao i sa svakim drugim testom, mogu postojati lažno pozitivni i lažno negativni rezultati. Lažno negativni rezultati pojavljuju se u osoba koje su imunokompromitirane (primjerice, HIV inficirani, ili pacijenti na imunosupresivnim lijekovima), u osoba koje su nedavno imale TB infekciju, u vrlo mlade djece (<6 mjeseci), nekoliko tjedana nakon cijepljenja sa živim virusima, itd. Lažno pozitivni testovi mogu biti uzrokovani cross-reaktivnim antigenima kao što su antigeni koje sadrže druge mikobakterijske vrste i BCG cjepivo (Bacillus of Calmette and Guérin). Zbog toga što se BCG cjepivo naširoko koristi u zemljama s visokom TB incidencijom, čest je uzrok lažno pozitivnih TST rezultata.
Nedavno, razvijeni su novi krvni testovi nazvani “interferon-gamma release assays” za identifikaciju latentnih infekcija. Ti testovi iskorištavaju specifične antigene koji se nalaze gotovo isključivo u organizmima u M.tuberculosis kompleksu, a ne u M.bovis BCG (organizmu koji se koristi za stvaranje BCG cjepiva). Stoga, za razliku od TSTa, prošla BCG cijepljenja ne bi trebala uzrokovati lažno pozitivne rezultate.
Liječenje tuberkoloza
Otpornost na lijekove za M.tuberculosis nastaje kroz nasumične mutacije u genomu organizma. U bilo kojoj populaciji M.tuberculosis, učestalost ovih mutacija varira ovisno o lijeku. Ako se pacijent s aktivnom tuberkulozom liječi samo jednim lijekom, mutanti otporni na lijekove prežive, rastu, i postaju predominantna populacija. Studije su pokazale da ako se pacijent sa pulmonalnom tuberkulozom liječi samo izonijazidom, približno 70% pacijenata razvit će izonijazid-otpornu tuberkulozu u periodu od tjedna do mjeseci. Stoga, svi pacijenti s aktivnim oblikom tubekuloze moraju se liječiti dvama ili više antituberkuloznih lijekova kako bi se spriječio razvoj otpornosti na lijekove.
Anti-tuberkulozni lijekovi koji su dostupni djeluju kroz različite mehanizme i na različitim mjestima u tijelu. Primjerice, izonijazid je najaktivniji na ekstracelularnim lokacijama i ima izraženo djelovanje na organizme koji se brzo umnožavaju. Rifampicin djeluje i na intracelularnim i na ekstracelularnim lokacijama, i može ubiti M.tuberculosis. Pirazinamid djeluje u kiselom okruženju. Stoga, antituberkulozni lijekovi mogu ubiti bacile tuberkuloze u različitim odjeljcima u tijelu i pri različitoj brzini rasta.
Anti-tuberkulozni lijekovi
Antituberkulozne lijekove obično dijelimo u nekoliko skupina, temeljem njihovog djelovanja protiv M.tuberculosis. Lijekovi “prve crte“, koji se koriste za liječenje ne-otporne tuberkuloze, uključuju izonijazid, rifampicin, etambutol i pirazinamid. Ti su lijekovi među najpotentnijima i najbolje toleriranim antituberkuloznim lijekovima. Kada pacijenti imaju tuberkulozu otpornu na lijekove, potrebni su lijekovi koje nazivamo lijekovima “druge crte“.
Ti lijekovi uključuju fluorokuionlone, cikloserin, etionamid ili protionamid, para-aminosalicilnu kiselinu, te nekoliko intravenskih agenata kao što su streptomicin, kapreomicin, kanamicin i amikacin. U pacijenata s visoko-rezistentnom tuberkulozom, upotrebljavaju se lijekovi “treće crte” koji su zapravo manje potentni, imaju više nuspojava, i skuplji su nego lijekovi prve i druge skupine.
- Izonijazid je jedan od najpotentinijih antituberkuloznih lijekova, i učinkovit je u sprečavanju nastanka otpornosti na lijekove kada se daje s drugim antituberkuloznim lijekom. Nuspojave uključuju mučninu i povraćanje, kožne osipe, upalu jetre (hepatitis) i neuropatiju.
- Rifampicin je također potentan antituberkulozni lijek koji ne samo da sprečava nastanak otpornosti na lijekove kada se daje s drugim lijekom, nego dopušta i skraćenje primjene. Tipično trajanje terapije za tuberkulozu otpornu na lijekove je šest mjeseci, ali ako se ne upotrebljava rifampicin, trajanje terapije se produžuje na 12-18 mjeseci. Nuspojave uključuju mučninu i povraćanje, proljev, kožne osipe, hepatitis, simptome slične gripi, i obojenje tjelesnih tekućina u narandžastu boju, uključujući suze, što smože trajno obojati mekane kontaktne leće. Rifampicin se metabolizira u jetri i ima interakcije s mnogobrojnim lijekovima, te tako može smanjiti serumsku koncentraciju lijekova s kojim interagira. Stoga treba biti vrlo oprezan u utrvrđivanju lijekova koji se administriraju usporedno s rifampicinom.
- Etambutol je manje potentan lijek nego izonijazid ili rifampicin, ali pomaže u sprečavanju nastanka otpornosti na lijekove. Nuspojave uključuju kožne osipe, smanjene vidne sposobnosti i slijepoću na crvenu i zelenu boju (optički neuritis), te neuropatiju. S dozama koje se trenutno primjenjuju, vizualni problemi su rijetki.
- Pirazinamid, kao i rifampicin, dopušta skraćenje trajanja terapije. Kada se pirazinamid ne upotrebljava, liječenje se produžuje sa šest na devet mjeseci. Nuspojave uključuju osipe, bol u zglobovima i upalu jetre.
Administracija lijekova
Pacijenti s tuberkulozom neotpornom na lijekove liječe se četirima lijekovima, koji se daju tijekom šest mjeseci. To uključuje lijekove “prve crte”, izonijazid, rifampicin, etambutol i pirazinamid. Nakon prva dva mjeseca terapije, prekida se liječenje pirazinamidom i etambutolom. Nastavlja se s izonijazidom i rifampicinom još slijedeća četiri mjeseca, kako bi se dovršilo sa šestomjesečnom terapijom. Lijekovi se mogu davati dnevno, dva puta tjedno, ili tri puta tjedno – sa sličnim rezultatima. Očekivani ishod liječenja je odličan, jer do neuspjeha dolazi u samo 2-3% slučajeva.
Zdravstveni djelatnici obično daju ove lijekove pod striktnim nadzorom. Nadzirana terapija (eng. directly observed therapy) osigurava da se svaki lijek uzima kako je propisano, čime se omogućuje i blisko praćenje odgovora na terapiju, nuspojava i toksičnosti. U nekim slučajevima pacijenti sami uzimaju terapiju, i to nazivamo samoadministriranom terapijom (eng. self-administered therapy).
Pacijenti se blisko nadziru tijekom terapije kako bi se osigurala ispravna administracija lijekova i kako bi se lakše pratio odgovor na terapiju i potencijalna toksičnost. Svaki lijek ima specifične nuspojave i potencijalnu toksičnost, kako je prije napomenuto. Tri od četiri antituberkulozna lijeka mogu izazvati upalu jetre (hepatitis), tako da se pacijenti prate tražeći hepatitis periodičnim krvnim pretragama.
Rifampicin uzrokuje obojenje tjelesnih tekućina u narandžasto, što se povlači kada se lijek više ne upotrebljava. Etambutol može izazvati upalu optičkog živca, tako da se izvode redovite procjene vizualnih sposobnosti i testovi sljepoće na zeleno/crveno. Pirazinamid često uzrokuje bolove u zglobovima i često može izazvati napade gihta. Dodatno, pirazinamid može izazvati hepatitis.
Većina pacijenata s pulmonalnom tuberkulozom brzo će odgovoriti na terapiju s poboljšanjem simptoma i eventualnom konverzijom kultura sputuma na negativni rezultat. Nakon dva mjeseca liječenja, približno 80% pacijenata s pulmonalnom tuberkulozom imat će negativni rezultat kultura sputuma.
Izvori:
- Hopewell PC. Factors influencing the transmission and infectivity of Mycobacterium tuberculosis: implications for clinical and public health management. Respiratory Infections. Churchill Livingstone, New York. 1986:191-216.
- World Health Organization. Global tuberculosis control. surveillance, planning, financing. WHO report 2007 (WHO/HTM/TB/2007.376).
- Centers for Disease Control and Prevention. Reported tuberculosis in the United States, 2006. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Servies, CDC, September 2007.Centers for Disease Control and Prevention. Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second-line drugs, worldwide, 2000-2004. MMWR 2006;55(No.11):301-305.
- Centers for Disease Control and Prevention. Extensively drug-resistant tuberculosis, United States, 1993-2006. MMWR 2007;56:1-6.
- Centers for Disease Control and Prevention. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. MMWR 2000;49(No. RR-6):1-51.
- Dunlap NE, Bass J, Fujiwara P, Hopewell P, Horsburgh CR, Salfinger M, Simone PM. Diagnostic standards and classification of tuberculosis in adults and children. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1376-1395.
- Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for the investigation of contacts of persons with infectious tuberculosis; recommendations from the National Tuberculosis Controllers Association and CDC and Guidelines for using the QuantiFERON®-TB Gold test for detecting Mycobacterium tuberculosis infection, United States. MMWR 2005;54(No. RR-15):1-55.
- Centers for Disease Control and Prevention, American Thoracic Society, and Infectious Diseases Society of America. Treatment of Tuberculosis. MMWR 2003;52 (No. RR-11)1-77.
- Centers for Disease Control and Prevention. Updates guidelines for the use of rifamycins for the treatment of tuberculosis among HIV-infected patients taking protease inhibitors or nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. MMWR 2004;53:37.
- Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for preventing the transmission of Mycobacterium tuberculosis in health-care settings, 2005. MMWR 2005;54(No.-17):1-141.
- Centers for Disease Control and Prevention. The role of BCG vaccine in the prevention and control of tuberculosis in the United States: a joint statement by the Advisory Council for the Elimination of Tuberculosis and the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR 1996;45(No. RR-4):1-18.
