Reumatoidni artritis je autoimuna bolest

Reumatoidni artritis je kroničan, sistemski autoimuna bolest karakteriziran prvenstveno kroničnim simetričnim poliartritisom. Reumatoidni artritis je bolest kod koje vlastiti imunološki sustav “napada” i uzrokuje upalne promjene u simetrično zahvaćenim perifernim zglobovima. Klinički tijek varira od blagog do progresivnog reumatoidnog artritisa koji ozbiljno oštećuje zglobove. Budući da je reumatoidni artritis sistemska bolest, često su pogođeni i organi koji nisu zglobovi, poput kože, krvnih žila, srca, pluća i mišića. Iako ima vrlo varijabilan tijek, najčešći su simetrično upaljeni periferni zglobovi (zglob, metakarpofalangealni zglobovi), što dovodi do progresivnog uništavanja zglobnih struktura, obično popraćenih sistemskim simptomima.

Pacijenti s ovom bolešću imaju veći kardiovaskularni rizik i povećanu smrtnost, tj. Skraćeno očekivano trajanje života. Očekivano trajanje života se kod najteže bolesnih skraćuje za 8-15 godina. Otprilike 40% bolesnika postaje trajni invalid nakon 3 godine, a u blažem obliku bolesti nakon 20 godina. Brzo se smanjuje funkcija zahvaćenih dijelova tijela u prvoj godini nakon početka bolesti, a prva godina važan je prognostički pokazatelj za daljnji tijek bolesti.

Reumatoidni artritis pogađa 0,5-1,0% populacije. Žene obolijevaju 2-3 puta češće od muškaraca. Nastup bolesti može biti u bilo kojoj dobi, ali najčešće vrijeme pojave bolesti je između 30 i 50 godina.

Točan uzrok reumatoidnog artritisa nije poznat. Vjerojatno je višefaktorski. Poznato je da su žene pogođene tri puta češće prije menopauze od muškaraca, a nakon menopauze učestalost pojave bolesti slična je među spolovima. Bolest ima veću učestalost u obitelji, tj. Među rođacima u prvoj generaciji i s velikom učestalošću kod monozigotnih blizanaca (do 15%) i dizigotičnih blizanaca (3,5%). Povremeno u obiteljima pogađa nekoliko generacija. Smatra se da genetski čimbenici doprinose do 60% osjetljivosti na bolest. Postoji snažna povezanost između osjetljivosti na reumatoidni artritis i HLA-DR4 haplotip koji se javlja u 50-70% bolesnika i korelira s lošijom prognozom.

Kronična upala zglobne ovojnice uzrokovana je aktivacijom CD4 + tipa T limfocita.

Genetski i okolišni uzroci reumatoidnog artritisa

Učestalost (prevalencija) reumatoidnog artritisa relativno je ujednačena u populaciji većine zemalja Europe i Sjeverne Amerike i kreće se od 0,5-1,0%. Veća učestalost u svijetu pronađena je u američkoj etničkoj skupini Indijanci Pima i Chippewa (5,3-6,8%), dok je najmanja učestalost utvrđena u jugoistočnoj Aziji, uključujući Kinu i Japan, gdje iznosi samo 0,2-0,3%. (Slika).

Bolest je najčešća u dobnim skupinama starijim od 65 godina. Žene imaju veću prevalenciju reumatoidnog artritisa od muškaraca.

Epidemiološke studije na reumatoidnom artritisu otkrile su da su nasljedni i okolišni čimbenici važni u pojavi bolesti.

Za razvoj bolesti potrebni su čimbenici okoliša ili pokretač (“okidač”) kod genetski predisponiranih osoba. Pokazalo se da uzimanje oralnih kontraceptiva ima zaštitni učinak. Učestalost se obnavlja u subfertilnom i postporođajnom razdoblju. Infekcije (EBV, CMV, parvovirus i bakterije poput Proteus mirabilis i mikoplazme ) putem HSP (protein toplinskog šoka) sudjeluju u faktoru reumatoidne tvorbe.

Između ostalih razloga, pušenje je značajno, a u manjoj mjeri i različiti prehrambeni, klimatski i zemljopisni utjecaji. Pušenje je također povezano s lošijom učinkovitošću u liječenju DMARD-om i biološkom terapijom.

Kao dio infekcije, nekoliko mogućih popratnih bolesti povezanih s razvojem reumatoidnog artritisa treba spomenuti kao moguće pokretače bolesti, naime parodontalnu bolest, koja je kronična infekcija koja započinje kao gingivitis i prelazi u parodontitis i uništavanje kostiju, infekciju mokraćnog sustava: Proteus, gastrointestinalne infekcije uzrokovane salmonelom, šigelama, kampilobakterima, jersinijom i klamidijom trachomatis.

Sljedeći čimbenici su reumatoidni artritis.

Nekoliko epidemioloških studija pokazalo je važnost genetskih čimbenika na početku bolesti.

1. Istraživanje o “migrantskim” populacijskim skupinama pokazalo je da, unatoč tome što živi u zemljama s određenom prevalencijom bolesti, populacija ostalih etničkih skupina koje su se doseljavale i generacijama živjele u tim zemljama održava učestalost bolesti karakterističnu za zemlje koje su migrirali. Tako je u Engleskoj utvrđena vrlo niska učestalost RA među populacijom karipskog i pakistanskog podrijetla, što je znatno niže od one kod domicilne engleske populacije.

2. Obiteljsko grupiranje bolesti. Procjenjuje se da je pojava RA oko 2 puta češća među članovima obitelji. Međutim, to je znatno manje nego kod nekih drugih kroničnih bolesti poput dijabetesa ili multiple skleroze.

3. Istraživanje na blizancima pokazalo je da njihove zajedničke genetske karakteristike mogu objasniti 50-60% pojave bolesti oba blizanca. Danas su poznati neki geni odgovorni za pojavu bolesti, poput HLA DRB1 i HLA DRB1 * 0404, za koje se procjenjuje da su odgovorni za oko 50% genetskog učinka RA.

HLA geni

Polimorfizam HLA gena igra važnu ulogu u razvoju bolesti, a većina ljudi ima HLA-DR4, HLA-DR1 i HLA-DW15. DR4 je prisutan u većini etničkih skupina, dok je, na primjer, DRW važniji u japanskom.
Također postoji značajan polimorfizam za druge gene:

• PADI4 – tip peptidil arginin deiminaze, prisutan u koštanoj srži i perifernim leukocitima
• PTPN22 – Proteinska tirozin fosfataza, nereceptor tipa 22, kodira unutarstaničnu tirozin kinazu koja je snažni inhibitor aktivacije T-limfocita.
• STAT4 – Pretvarač signala i aktivator transkripcije 4, transkripcijski faktor koji ometa aktivaciju citokinima IL-12, IL-23 i IL-27.
• CTLA4 – Citotoksični antigen 4 povezan s T limfocitima, iz obitelji membranskih imunoglobulina, inhibira aktivaciju T-limfocita.
• TRAF1 – Faktor 1 povezan s TNF receptorima igra važnu ulogu u apoptozi, proliferaciji i diferencijaciji upalnih stanica.
• Polimorfizam za TNF-α

Okolišni čimbenici

Značenje “okoliša” znači sve čimbenike koji utječu na pojavu bolesti, što se ne može objasniti nasljedstvom ili utvrđenim genima. U širem smislu, čimbenici okoliša su izvan osobe i povezani su s hranom, vodom, zrakom itd.
U reumatoidnom artritisu poznato je da je nekoliko čimbenika okoline usko povezano s pojavom bolesti:

1. Hormoni i trudnoća.

Korištenje kontracepcijskih pilula i vašeg trudnoća povezani su sa smanjenim rizikom od razvoja RA. Međutim, u postporođajnom razdoblju, posebno nakon prvog rođenja, rizik od razvoja bolesti je povećan. Također se smatra da je dojenje nakon prve trudnoće najrizičnije za pojavu bolesti, u usporedbi s dojenjem nakon druge trudnoće.

2. Infekcije

Postoji više neizravnih epidemioloških dokaza da prethodna izloženost zaraznim agensima može uzrokovati RA. Ovakav stav proizašao je, između ostalog, iz zapažanja da se učestalost reumatoidnog artritisa u svijetu neprestano smanjuje, što je najvjerojatnije posljedica stalnog pada broja zaraznih bolesti. Drugi neizravni dokaz je veća učestalost bolesti kod osoba koje primaju transfuzije, a putem kojih je također moguć prijenos zaraznog agensa.
Epstein-Barrov virus, uzročnik zarazne mononukleoze, te bakterije Proteus i Mycoplasma najčešće su povezani s RA.

3. Ostali čimbenici okoliša

I. Dijeta.
Nekoliko epidemioloških studija o povezanosti RA s prehranom sugeriralo je moguću zaštitnu ulogu omega-3 masnih kiselina u razvoju bolesti.

b. Pušenje.
Nešto više istraživanja pokazalo je da ljudi koji puše imaju veći rizik od razvoja ove bolesti.

Reumatoidni artritis i dalje predstavlja izazov za epidemiološka istraživanja koja nastoje otkriti i rasvijetliti i nasljedne i okolišne čimbenike ove bolesti i njihove interakcije.

Patofiziologija

Napad bolesti karakterizira infiltracija sinovijalne membrane limfociti , plazma stanice, dendritične stanice i makrofagi. CD4 limfociti, uključujući stanice TH1, koje luče IFN-ϒ, i stanice Th17, koje luče IL-17A, IL-17F i IL-22, igraju središnju ulogu u patogenezi jer komuniciraju s drugim stanicama.

Limfoidni folikuli razvijaju se unutar sinovijalne membrane u kojoj se javljaju interakcije između T i B limfocita, što dovodi do citokina i autoantitijela u B limfocitima (uključujući reumatoidni faktor ACPA – antititrulinirana peptidna antitijela).

Imunokompleksi aktiviraju sinovijalne makrofage zbog lokalnih oštećenja i oni počinju stvarati upalne citokine (TNF, IL-1, IL-6, IL-15). Ovi izlučeni upalni citokini djeluju na sinovijalne fibroblaste, što dovodi do edema sinovijalne membrane i oštećenja mekog tkiva i hrskavice.

Aktivirani fibroblasti bogat su izvor citokina, kemokina, leukotriena i matriksnih metaloproteinaza koji pogoršavaju lokalno oštećenje tkiva i uzrokuju preoblikovanje. Sinovijalna opna postaje hiperplastična.

Važan događaj je aktivacija osteoklasta od strane RANKL-a (izlučuje se iz T-limfocita i makrofaga). Aktivacija hondrocita IL-1 i TNF pogoršava uništavanje kostiju i hrskavice.

Zglobne strukture kod reumatoidnog artritisa postaju hipoksične i stvaraju se nove krvne žile (neoangiogeneza). Upalno izmijenjena sinovijalna membrana postaje vaskularizirana aktiviranim endotelnim stanicama koje dalje potiču hemotaksiju leukocita i održavaju i pojačavaju upalni odgovor zglobova.

Citokini i njihov utjecaj

Od svih citokina, oni igraju najvažniju ulogu u TNF i IL-6 . Interleukin-6 ima ulogu u regulaciji sistemskih učinaka na reumatoidni artritis indukcijom akutne faze upale, anemije, kronične bolesti, dislipidemije, umora i smanjenja kognitivnih funkcija. TNF igra najvažniju ulogu u aktivaciji endotelnih stanica, zaštiti fibroblasta i neoangiogenezi.

Posljedice gore navedenih procesa su stvaranje granulacijskog tkiva, reumatoidnih čvorova i hiperplastičnih limfnih čvorova i koštane srži:

• Upalno granulacijsko tkivo (panus) širi se iznad i ispod zglobne hrskavice koja je progresivno oštećena. Kasnije se razvija fibrozna ili koštana ankiloza zgloba. Mišići susjedni upaljenom zglobu također mogu biti zahvaćeni i infiltrirani limfocitima.
• Reumatoidni čvorovi sastoje se od središnjeg područja fibrinoidnog materijala okruženog palisadom proliferirajućih mononuklearnih stanica. Osim u zglobovima, takvi čvorovi mogu biti prisutni i u pleuri, plućima, perikardu i bjeloočnici.
• Limfni čvorovi u reumatoidnom artritisu često su hiperplastični, s brojnim limfoidnim folikulima s velikim zametnim centrima i brojnim plazma stanicama u sinusu i meduli limfnih čvorova.
• Koštana srž je također hiperplastična.

Patologija bolesti

Reumatoidni artritis karakterizira rašireni, dugotrajni sinovitis (upala zglobne membrane). Kao što je spomenuto, uzrok je nepoznat, ali ulogu zasigurno igra reumatoidni faktor koji proizvode plazma stanice i lokalna upala s stvaranjem imunoloških kompleksa. Uobičajena ovojnica zgloba je tanka i sastoji se od nekoliko slojeva stanica.

Te stanice su sinovijalne stanice slične fibroblastima i makrofazima koji prekrivaju labavo vezivno tkivo. Sinoviociti igraju središnju ulogu u upali zglobne ovojnice.

Kod reumatoidnog artritisa ovojnica zgloba se jako zadeblja, toliko da se može palpirati kao oteklina oko zglobova i tetiva. Postoji proliferacija zglobne ovojnice u nabore, a u tkivo se infiltriraju mnoge različite upalne stanice, uključujući polimorfonuklearne stanice, limfocite i plazma stanice. Stoga normalno tanka zglobna ovojnica postaje hiperplastična i zadebljana. Također dolazi do značajnog širenja krvnih žila.

Povećana propusnost krvnih žila i unutarnjeg sloja zglobne ovojnice dovodi do izljeva u zglobnom prostoru, a izljev sadrži limfocite i umiruće polimorfonuklearne stanice.

Hiperplastična ovojnica zgloba proteže se od rubova zglobova do površine hrskavice. To se naziva “pannus”. Okna upaljene ovojnice oštećuju temeljnu hrskavicu blokirajući njezinu normalnu prehranu (hrskavica se pasivno hrani iz zglobne tekućine) i izravni učinak citokina na hondrocite. Hrskavica se prorjeđuje i kost ispod nje postaje izložena. Lokalna proizvodnja citokina uzrokuje juksta-artikularnu osteoporozu tijekom aktivnog sinovitisa.

Fibroblasti iz proliferirajuće ovojnice zgloba također rastu oko krvnih žila između ruba zglobne ovojnice i epifize i oštećuju kost. To se vidi na magnetskoj rezonanci u prvih 3-6 mjeseci nakon pojave artritisa prije nego što se dijagnostičke erozije kostiju pojave na rendgenu.

Stoga ove rane lezije opravdavaju uporabu DMARD-a u prvih 3–6 mjeseci nakon pojave artritisa. Niski dozi steroidi i lijekovi protiv TNF-α zaustavljaju ili čak preokreću stvaranje erozija. Erozije dovode do različitih deformacija i doprinose dugotrajnom invaliditetu.

Reumatoidni faktor i antitijela protiv CCP

Reumatoidni faktor je cirkulirajuće antitijelo kojem je Fc dio IgG antitijela-antigena. Ova priroda antigena znači da se neovisno akumulira u imunološkim kompleksima i stoga aktivira komplement i potiče upalu, uzrokujući kronični sinovitis.

Privremena proizvodnja reumatoidnog faktora važan je dio normalnog mehanizma tijela za uklanjanje imunoloških kompleksa. Ipak, kod reumatoidnog artritisa pokazuju mnogo veći afinitet, a njihova proizvodnja je stalna i javlja se u zglobovima. Oni mogu biti bilo koje imunoglobulinske klase (IgM, IgG ili IgA), a klinički testovi obično otkrivaju IgM reumatoidni faktor.

Oko 70% bolesnika s poliartikularnim reumatoidnim artritisom ima IgM reumatoid u serumu. Pozitivni titri mogu prethoditi nastanku reumatoidnog artritisa.

Pojam seronegativni reumatoidni artritis odnosi se na pacijente čiji su standardni IgM testovi na reumatoidni faktor stalno negativni. Obično imaju ograničeni obrazac sinovitisa.

IgM reumatoidni faktor nije dijagnostički za reumatoidni artritis, a njegova odsutnost ne isključuje bolest, ali je koristan pokazatelj prognoze. Stalno visok titar u ranoj bolesti ukazuje na dosljedno aktivniji sinovitis, veće oštećenje zglobova i na kraju veću onesposobljenost i opravdava raniju upotrebu DMARD-a.

Protutijela protiv citruliniranih proteina (anti-CCP antitijela) i reumatoidni faktor zajedno su specifičniji za reumatoidni artritis. Anti-CCP predviđa razvoj erozije i lošiju prognozu.

Klinička slika, simptomi i znakovi

Tipična prezentacija reumatoidnog artritisa (oko 70% slučajeva) započinje kao polako progresivni, simetrični, periferni poliartritis koji se razvija u razdoblju od nekoliko tjedana do mjeseci. Pacijent je obično u tridesetim do pedesetim godinama, ali bolest se može javiti u bilo kojoj dobi.

Rjeđe (15%), brzi početak bolesti može se dogoditi tijekom nekoliko dana, ili čak preko noći, s ozbiljnim simetričnim poliartikularnim zahvaćanjem. Ti bolesnici često imaju bolju prognozu. Lošija prognoza od prosjeka (s točnošću predviđanja od oko 80%) korelira sa ženskim spolom, postupnim početkom bolesti tijekom nekoliko mjeseci, pozitivnim IgM reumatoidnim faktorom i / ili anemijom unutar 3 mjeseca od početka bolesti.

Većina se pacijenata žali na bol i ukočenost malih zglobova šaka (metakarpofalangealni, proksimalni i distalni interfalangealni) i stopala (metatarsofalangealni). Također mogu biti zahvaćeni zglobovi, laktovi, ramena, koljena i gležnjevi. U većini slučajeva zahvaćeni su višestruki zglobovi, ali oko 10% ima monoartritis koljena ili ramena ili sindrom karpalnog tunela.

Zglobovi su obično topli i tvrdi, s određenim stupnjem otekline. Ograničeni su pokreti i gubitak mišićne mase. Uobičajeno, ukočenost zglobova traje više od 60 minuta nakon buđenja, ali može se dogoditi nakon dulje tjelesne aktivnosti. Svjetlosna aktivnost može ublažiti simptome.

Sustavni simptomi uključuju popodnevni umor i malaksalost, anoreksiju, generaliziranu slabost i povremeno nisku temperaturu.

Reumatoindi artritis zahvaćenost zglobova

Učinak reumatoidnog artritisa na ruke je velik. U ranoj bolesti prsti su natečeni, bolni i ukočeni. Upala ovojnica tetiva povećava funkcionalno oštećenje i može uzrokovati sindrom karpalnog kanala. Oštećenje zglobova uzrokuje razne tipične deformacije.

Najtipičnija kombinacija je ulnarna devijacija i palmarna subluksacija metakarpofalangealnih zglobova. Ova deformacija može izgledati ružno, ali funkcija može biti dobra kad se pacijent nauči prilagoditi i bol se kontrolira. Fiksna fleksija (boutonniere deformacija) ili fiksirana hiperekstenzija (labuđi vrat) proksimalnih interfalangealnih zglobova narušava rad ruke.

Bolest često može utjecati na rotacijsku sposobnost ramena, noću boli u rukama. Također se javlja ukočenost koja će ometati svakodnevne aktivnosti poput odijevanja i hranjenja.

Sinovitis lakta uzrokuje oticanje i bolnu deformaciju fleksije.

Oticanje gležnja

Jedna od najranijih manifestacija reumatoidnog artritisa je bolno oticanje metakarpofalangealnih zglobova stopala. Stopalo postaje šire i razvija se deformacija palca na nogu. Izlaganje površine metatarzalnog zgloba pritisku i guranje zaštitne masne podloge prema naprijed uzrokuje bol. Ispod metatarzalnih glava i leđa prstiju mogu se razviti ulceracije i mjehurići.

Reumatoidni artritis zglobova srednje i stražnje strane stopala uzrokuje ravni medijalni luk i fleksibilnost stopala. Gležanj često zauzima valgus položaj. Stoga su prikladne široke, duboke, podstavljene cipele, ali one su rijetko u potpunosti adekvatne, a hodanje je često bolno i ograničeno. Možda će biti potrebna operacija.

Koljena

Javljaju se masovni sinovitis i izljevi u koljeno, ali dobro reagiraju na aspiraciju i injekcije steroida. Trajni izljevi povećavaju rizik od nastanka i puknuća poplitealne ciste. U kasnijim fazama bolesti hrskavice i koštane erozije uzrokuju gubitak zglobnog prostora vidljiv na rendgenskom snimanju i oštećenje medijalnog ili bočnog i / ili retropatellarnog dijela koljena.

Ovisno o obrascu zahvaćenosti, koljena mogu razviti varusne ili vargusne deformacije. Razvija se sekundarni osteoartritis. Kompletna endoproteza koljena često je jedini način za vraćanje pokretljivosti i ublažavanje boli.

Kukovi

Kukovi su rijetko zahvaćeni u ranom reumatoidnom artritisu, a rjeđe su pogođeni od koljena u svim stadijima bolesti. Bol i ukočenost praćeni su radiološkim gubitkom zglobnog prostora i juksta-artikularnom osteoporozom. Potonji može omogućiti medijalnu migraciju acetabuluma (protrusio acetabulae). Kasnije se razvija sekundarni osteoartritis. Obično je potrebna endoproteza.

Ukočeni vrat

Bolna ukočenost vrata kod reumatoidnog artritisa često je mišićava. Ipak, možda je to posljedica reumatoidnog sinovitisa koji zahvaća sinovijalne zglobove i burze gornje vratne kralježnice koji odvajaju ples od prednjeg luka atlasa. Sinovitis dovodi do uništenja kostiju, oštećuje ligamente i uzrokuje atlantoaksijalnu ili nestabilnost gornjeg dijela vratne kralježnice.

Subluksacija i oticanje lokalne sinovijalne membrane mogu oštetiti leđnu moždinu, stvarajući piramidalne i senzorne znakove. Najbolji način za vizualizaciju ove štete je MRI. U kasnijim fazama bolesti mogu se pojaviti poteškoće u hodanju. Bolesti zglobova ne mogu objasniti da se slabost nogu ili gubitak kontrole crijeva ili mokraćnog mjehura mogu dogoditi zbog kompresije leđne moždine i da su neurohirurški hitni slučajevi.

Snimanje vratne kralježnice u fleksiji i ekstenziji u bolesnika s reumatoidnim artritisom prije operacije ili endoskopije gornjeg dijela probavnog sustava potrebno je radi provjere nestabilnosti i smanjenja rizika od ozljeda kralježnične moždine tijekom intubacije.

Ostali zglobovi zahvaćeni bolešću su temporomandibularni, akromioklavikularni, sternoklavikularni, krikoaritenoidni i bilo koji drugi sinovijalni zglob.

Izvanzglobne manifestacije Reumatoidni artritis

Potkožni čvorići su čvrsti, intradermalni i uglavnom se javljaju na područjima pod pritiskom, obično na laktovima, zglobovima prstiju i Ahilovoj tetivi. Histološki je nekrotični centar okružen redovima aktiviranih makrofaga, nalik na sinovitis bez sinovijalnog prostora. Čvorovi se mogu ulcerirati i zaraziti, ali obično nestanu kad bolest dođe pod kontrolu. Liječnik čvorove može ukloniti kirurški ili im se može ubrizgati kortikosteroid ako stvaraju probleme. Često se vrate.

Olecranon i druge burze mogu biti natečene (bursitis).

Tenosinovitis zahvaćene tetive fleksora u ruci može uzrokovati ukočenost i kovrčanje prsta. Uobičajeno je oticanje tetive ekstenzora i leđa zgloba.

Čest je i gubitak mišićne mase oko zglobova. Koncentracije mišićnih enzima su normalne. Miozitis je sporadičan. Može se javiti miopatija izazvana kortikosteroidima.

Periferni intrapulmonalni čvorovi obično su asimptomatski, ali mogu kavitirati. Kad je prisutna pneumokonioza (Caplanov sindrom), mogu se razviti veliki kavitacijski čvorovi na plućima. Ostale manifestacije mogu biti serozitis koji uzrokuje pleuralni izljev, pleuralni čvorovi, fibrozni alveolitis (plućna fibroza), opstruktivni bronhiolitis, zarazne lezije (npr. Tuberkuloza u bolesnika na lijekovima koji modificiraju imunološki odgovor).

Vaskulitis uzrokuju imuni kompleksi taloženi u stijenkama arterija, što nije uobičajeno. Pušenje je faktor rizika. Ostale manifestacije su infarkti ležišta nokta zbog kožnog vaskulitisa, rašireni kožni vaskulitis s nekrozom kože viđen kod bolesnika s visoko aktivnom i visoko seropozitivnom bolešću, mononeuritis multipleks, crijevni infarkt uslijed nekrotizirajućeg arteritisa mezenteričnih krvnih žila (koji je teško razlikovati od čvorova s kiselinama ).

Povišeni CRP

Loše kontrolirani reumatoidni artritis s dugotrajnim povišenim CRP-om faktor je rizika za preranu aterosklerozu koronarnih i cerebralnih arterija neovisno o tradicionalnim čimbenicima rizika. Klinički perikarditis je rijedak. U ozbiljno seropozitivnom reumatoidnom artritisu, post mortem ehokardiogram pokazuje da 30-40% bolesnika ima perikardijalno zahvaćanje. Endokarditis i bolest miokarda rijetko se klinički vide, ali 20% slučajeva također se pronađe post mortem. Također se javlja Reynaudov sindrom.

Amiloidoza uzrokuje nefrotski sindrom i zatajenje bubrega. Predstavlja ga proteinurija. Javlja se uglavnom u teškoj, dugotrajnoj reumatoidnoj bolesti uslijed taloženja stabilnog serumskog amiloid A proteina (SAP) u međustaničnom matriksu različitih organa. SAP je reaktant u akutnoj fazi koji obično proizvodi jetra. Amiloidoza je rijetka, a lijekovi koji modificiraju bolest češće mogu uzrokovati proteinuriju u RA.

Feltyjev sindrom je splenomegalija i neutropenija u bolesnika s reumatoidnim artritisom. Komplikacija su ulceracije na nogama i sepsa. HLA-DR4 se nalazi u 95% bolesnika, u usporedbi s 50-75% bolesnika samo s reumatoidnim artritisom. Limfni čvorovi mogu biti opipljivi, obično u raspodjeli zahvaćenih zglobova. To može biti periferni limfedem ruke ili noge.

Anemija je gotovo univerzalna i obično je normokromna, normocitna anemija kronične bolesti. Može biti i nedostatak željeza zbog gastrointestinalnog gubitka krvi zbog uzimanja nesteroidnih antireumatskih lijekova ili čak rijetko hemolitičkih (pozitivan Coombsov test). Može postojati pancitopenija zbog hipersplenizma kod Feltyjeva sindroma ili kao komplikacija liječenja DMARD-om. Visok broj trombocita javlja se kod aktivne bolesti.

Dijagnoza

Dijagnoza se temelji na kriterijima ACR (American College of Rheumatology). Njihov dijagnostički algoritam prikazan je na slici i kriterijima tablice.

Početna pretraživanja uključuju:

• kompletna krvna slika . Anemija može biti prisutna. Stopa sedimentacije eritrocita i CRP povišeni su proporcionalno aktivnosti upalnog procesa i korisni su za praćenje liječenja.
• Serološki testovi . Anti-CCP je pozitivan ranije u bolesti, a kod ranih upalnih artritisa ukazuje na vjerojatnost progresije u RA. Reumatoidni faktor prisutan je u oko 70% slučajeva, a ANA s niskim titrom u oko 30% slučajeva.
• RTG zahvaćenih zglobova . U ranoj fazi bolesti uočava se samo oticanje mekog tkiva. MRI može pokazati rane erozije, ali se rijetko traži.
• Aspiracija zglob ako je prisutan izljev. Aspirat se čini mutnim zbog prisutnosti bijelih krvnih stanica. Može se sumnjati na septički artritis u iznenada bolnom zglobu.

Diferencijalna dijagnoza

Mnogi poremećaji mogu oponašati reumatoidni artritis:

• kristalno izazvani artritis
• artroza
• sistemski eritematozni lupus (SLE)
• sarkoidoza
• reaktivni artritis
• psorijatični artritis
• ankilozantni spondilitis
• artritis povezan s hepatitisom C.

Reumatoidni faktor može biti nespecifičan i često je prisutan u nekoliko autoimunih bolesti; kao što je već spomenuto, anti-CCP je specifičniji za RA. Na primjer, hepatitis C može biti klinički povezan s artritisom sličnim RA, a RF je pozitivan. Međutim, anti-CCP je negativan.

Neki pacijenti s kristalima izazvanim artritisom mogu ispunjavati RA dijagnostičke kriterije, ali pregled sinovijalne tekućine trebao bi pojasniti dijagnozu. Prisutnost kristala čini RA nevjerojatnim. Zahvaćenost zglobova i potkožni čvorovi mogu biti posljedica gihta, kolesterola i amiloidoze, kao i RA; možda će vam trebati težnja i biopsija kvržica .

SLE se obično može razlikovati ako postoje lezije kože na svjetlosno izloženim područjima kože, gubitak kose, lezije usne i nosne sluznice, odsutnost erozije zglobova čak i kod dugotrajnog artritisa, sinovijalna tekućina koja često ima manje od 2000 bijele krvi stanice po mikrolitru (pretežno mononuklearne stanice), antitijela na dvolančanu DNA, bubrežne bolesti i niske razine komplementa u serumu.

Za razliku od RA, deformacije SLE-a obično se mogu smanjiti zbog nedostatka erozije i oštećenja hrskavice ili kosti. RA-slični artritis može se pojaviti i kod drugih reumatskih poremećaja (npr. Poliarteritis, sistemska skleroza, dermatomiozitis ili polimiozitis). Mogu postojati obilježja više bolesti, što ukazuje na sindrom preklapanja.

Sarkoidoza, Whippleova bolest, multicentrična retikulohistiocitoza i druge sustavne bolesti mogu utjecati na zglobove. Akutna reumatska groznica ima migratorni obrazac zahvaćanja zglobova i dokaze o prethodnoj streptokoknoj infekciji.

Reaktivni artritis

Prethodni gastrointestinalni ili genitouretralni simptomi mogu razlikovati reaktivni artritis; asimetrični hvat i bol na stisku Ahilove tetive, sakroilijakalnih zglobova i gležnjeva; konjunktivitis, iritis, bezbolni čir na usnoj duplji; cirkulatorni balanitis; keratoderma blennorhagicum na tabanima i drugdje.

Psorijatični artritis

Psorijatični artritis obično je asimetričan i obično nije povezan s RF, ali diferencijacija može biti teška bez oštećenja noktiju ili kože. Uključivanje distalnih interfalangealnih zglobova i artritis mutilans snažno ukazuje na dijagnozu i prisutnost difuzno natečenih prstiju (prsti “kobasice”). Ankilozirajući spondilitis može se razlikovati po zahvaćenosti kralježničnih i aksijalnih zglobova, odsutnosti potkožnih lezija i negativnom RF.

Osteoartritis

Osteoartritis se može razlikovati po zahvaćenim zglobovima, odsutnosti reumatoidnih čvorova, sistemskim manifestacijama, značajnim količinama RF i manje od 2000 bijelih krvnih stanica po mikrolitru sinovijalne tekućine. Osteoartritis ruku najčešće pogađa distalne interfalangealne zglobove, baze palca i proksimalne interfalangealne zglobove. Reumatoidni artritis ne utječe na distalne interfalangealne zglobove.

Liječenje

Dijagnoza reumatoidnog artritisa neizbježno izaziva zabrinutost i strah, a pacijent zahtijeva puno objašnjenja i podrške. Rano dijagnosticiranje s ranim upućivanjem reumatologu najvažnija je komponenta. Trebali biste napomenuti da će većina pacijenata nastaviti više ili manje normalan život uz pomoć lijekova unatoč artritisu; 25% se potpuno oporavi.

Najranije godine često su najteže, a ljude treba poticati da ostanu na poslu tijekom ove faze, ako je moguće. Planiranje je otežano neizvjesnostima kada će bolest imati remisiju ili se pogoršati, kada i hoće li lijekovi djelovati i hoće li proizvesti nuspojave. Ljudi se jako dobro nauče prilagoditi, ali treba vremena i podrške.

Nijedan lijek neće izliječiti reumatoidni artritis, ali dostupni su lijekovi koji sprečavaju pogoršanje bolesti. Simptomi se kontroliraju analgeticima i nesteroidnim antireumatskim lijekovima. Studije sada podržavaju upotrebu lijekova za modificiranje bolesti (DMARD) u ranim bolestima kako bi se spriječile nepovratne štete zbog artritisa, a lijekovi koji blokiraju TNF-α i IL-6, a upotreba ablacije B-stanica rituksimaba revolucionirale su upravljanje reumatoidnim artritis.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID)

Većina pacijenata ne može se nositi s noćnom boli i ukočenosti bez nesteroidnih antireumatskih lijekova. NSAIL ne smanjuju temeljni upalni proces. Svi djeluju na put ciklooksigenaze. Pojedinačni odgovor na nesteroidne antireumatske lijekove uvelike se razlikuje, pa je poželjno isprobati nekoliko različitih lijekova kako biste pronašli onaj koji čovjeku najviše odgovara. Svaki od ovih lijekova treba davati najmanje tjedan dana. Ima smisla započeti s jeftinijim nesteroidnim protuupalnim lijekovima koji imaju manje nuspojava i koji su vam poznatiji. Za učinkovitu terapiju potrebne su redovite doze.

Ako su prisutne gastrointestinalne nuspojave i pacijent je stariji od 65 godina, nije loše dodati inhibitor protonske pumpe. Formulacije s polaganim otpuštanjem (npr. Diklofenak polagano otpuštanje 75 mg, nakon večere) obično dobro djeluju i po potrebi se mogu davati s drugim terapijama. Za dodatnu analgeziju, po potrebi se može uzimati jednostavan analgetik (npr. Paracetamol ili kombinacija kodeina ili dihidrokodina i paracetamola). Mnogi pacijenti trebaju noćnu sedaciju.

Kortikosteroidi

Neke studije sugeriraju da rana primjena kortikosteroida usporava tijek bolesti. Intraartikularne injekcije polukristalnih steroida imaju snažan, ali ponekad samo kratkotrajan učinak. Intramuskularne injekcije (40-120 mg metilprednizolona) pomažu u kontroli teških pogoršanja bolesti, ali se ne smiju često koristiti. Korištenje oralnih kortikosteroida uzrokuje brojne probleme. Moćno kontroliraju bolest, ali ih treba dugo izbjegavati zbog neizbježnih nuspojava.

Antireumatski lijekovi koji modificiraju bolest (DMARD)

Tradicionalni DMARD-ovi, koji uglavnom djeluju inhibicijom citokina, smanjuju upalu, smanjuju upalu zglobova, smanjuju reaktante akutne faze u plazmi i usporavaju razvoj erozije zglobova i nepovratnih oštećenja. Njihov učinak nije brz i može biti samo djelomičan ili prolazan.

DMARD često imaju djelomičan učinak, postižući između 20 i 50% poboljšanja ACR kriterija za remisiju bolesti (jutarnja ukočenost traje manje od 15 minuta, nema umora, bolova u zglobovima, oteklina mekih tkiva; sedimentacija eritrocita manja od 30 u žena i manja od 20 kod muškaraca). Lijekovi koji blokiraju TNF-α i rituksimab postižu gotovo 70% poboljšanje kod oko 20% bolesnika i djeluju brže. Sulfasalazin, metotreksat, leflunomid, blokatori TNF-α, ciklosporin i rituksimab pokazuju smanjenje brzine napredovanja oštećenja zglobova u ranoj i kasnoj bolesti.

Općenito, DMARD se koriste nakon simptomatskog liječenja. Međutim, bolesnici pozitivni na reumatoidne i anti-CCP s trajnim oticanjem zglobova imaju lošu prognozu. Treba ih rano liječiti DMARD-om – po mogućnosti prije nego što se pojave rendgenske erozije na rukama i nogama.

Studije u ranim slučajevima RA sugeriraju da DMARD intervencija od 6 tjedana do 6 mjeseci od početka bolesti poboljšava ishod. Upotreba kombinacija tri ili četiri lijeka (steroidi, metotreksat, sulfasalazin i hidroksiklorokin) u ranom RA, uz smanjenje broja lijekova, kada se postigne remisija, nije široko prihvaćena, a učinkovitost takve terapije još uvijek nije prihvaćena da se dokaže. Učinkovito liječenje DMARD smanjuje kardiovaskularni rizik u bolesnika s RA.

Ljudi koji neće razviti erozije ne smiju se pretjerano liječiti. Većina prognostičkih procjena u ranoj bolesti samo je 80% točna za rizik od erozije i posljedične invalidnosti. Procjene kliničara ostaju najvažnija karika u liječenju reumatoidnog artritisa.

Sulfasalazin

Sulfasalazin je kombinacija sulfapiridina i 5-aminosalicilne kiseline, gdje je sulfapiridin vjerojatno aktivni sastojak. Dobro se podnosi, a za većinu su DMARD prvi izbor, posebno u mlađih pacijenata i žena koje planiraju trudnoću. Stvara odgovor u oko polovice bolesnika u prvih 3-6 mjeseci. Ozbiljne nuspojave su rijetke, uglavnom leukopenija i trombocitopenija.

Metotreksat

Metotreksat je po mnogima prva opcija. Strogo je kontraindicirana u trudnoći. Stoga biste trebali odgoditi začeće najmanje 3-6 mjeseci nakon uzimanja metotreksata za oba partnera. Daje se u početnoj tjednoj dozi od 2,5-7,5 mg oralno, povećavajući na 15-25 mg ako je potrebno. Dobro se podnosi, a ova se terapija može koristiti u ranoj fazi bolesti. Mučnina ili slaba apsorpcija mogu ograničiti njegovu učinkovitost.

Može se dati samo potkožnom injekcijom. Trebali biste davati folnu kiselinu s metotreksatom kako biste ograničili nuspojave, iako to može smanjiti učinkovitost. Trebali biste nadgledati kompletnu krvnu sliku za testove funkcije jetre. Metotreksat obično djeluje u roku od 1-2 mjeseca. Većina pacijenata ostaje na metotreksatu, što ukazuje da je ovo učinkovita terapija s relativno malo nuspojava.

Leflunomid

Leflunomid je DMARD koji svoje imunomodulatorne učinke postiže sprečavanjem stvaranja pirimidina u proliferirajućim limfocitima blokiranjem enzima dihidroorotat dehidrogenaze. Većina stanica može zaobići ovu blokadu, ali T stanice ne mogu – stoga ima specifičan učinak na blokiranje klonske ekspanzije T stanica usporavanjem napredovanja kroz faze G i S1. Dobro se apsorbira kada se uzima oralno. Ima dug poluživot, 4-28 dana. Bolus doza od 100 mg obično se koristi 1-3 dana, nakon čega slijedi 20 mg (10 mg ako je proljev problem).

Glavne nuspojave su proljev, mučnina, alopecija i osip. Proljev se s vremenom smanjuje. Obavezna je kontrola kompletne krvne slike. Početak leflunomida je 4 tjedna, za razliku od metotreksata koji ima 6 tjedana. Početni odgovor sličan je odgovoru sulfasalazina, ali napredovanje se nastavlja i bolje se održava nakon 2 godine.

Leflunomid djeluje kod nekih bolesnika koji ne reagiraju na metotreksat ili mu se može dati metotreksat radi poboljšanja odgovora. Što se tiče planiranja trudnoće, treba pričekati dvije godine nakon uzimanja leflunomida za začeće kod žena, 3 mjeseca kod muškaraca, pa je najbolje izbjegavati ga kod žena koje planiraju obitelj.

Biološka terapija

Dostupnost lijekova koji blokiraju TNF-α značajno je promijenila tradicionalnu upotrebu DMARD-a. Koriste se zbog njihove cijene kada su testirana najmanje dva DMARD-a (obično sulfasalazin i metotreksat).

Infliximab

Infliximab je himerno monoklonsko antitijelo protiv TNF-a, primijenjeno intravenski i propisano s metotreksatom kako bi se spriječio gubitak učinkovitosti zbog stvaranja antitijela. Adalimumab potpuno je humanizirano monoklonsko antitijelo protiv TNF-a, a također se daje zajedno s metotreksatom.

Ovi lijekovi usporavaju ili zaustavljaju stvaranje erozije u do 70% bolesnika. Pacijenti često izvještavaju da se njihov umor i umor poboljšavaju na način koji se ne vidi kod drugih DMARD-ova. Postoji 50% incidencije sekundarnog zatajenja infliksimabom u prvoj godini, manje kod adalimumaba i drugog blokatora TNF-α, etanercepta. Opravdana je promjena u drugi lijek protiv TNF-a i ponovno se postiže kontrola bolesti.

Mali dio pacijenata koji uzimaju biološku terapiju može postati ANA pozitivan i razviti reverzibilni sindrom sličan lupusu, leukocitoklastični vaskulitis ili intersticijsku bolest pluća. Može se dogoditi i reaktivacija stare tuberkuloze (stoga je prije liječenja potreban RTG ili test kvantifikatora), a tuberkulozu biste trebali liječiti prije početka terapije. Povećan je rizik od infekcije koji zahtijeva pažljivije praćenje.

Biološka terapija skupa je u usporedbi s klasičnim DMARD-ima, ali dugoročno može smanjiti troškove liječenja smanjenjem invalidnosti i potrebe za hospitalizacijom.

Rituksimab

Rituksimab je himerno monoklonsko antitijelo koje uzrokuje lizu CD-20 pozitivnih B stanica. CD-20 je površinski fosfoproteinski antigen. Njegova ekspresija ograničena je na pre-B i zrele B stanice, ali nije prisutna na matičnim stanicama i gubi se prije diferencijacije u plazma stanice. Rituksimab rezultira značajnim poboljšanjem reumatoidnog artritisa pozitivnog na reumatoidni faktor nakon 8 mjeseci do nekoliko godina kada se koristi sam ili u kombinaciji s kortikosteroidima i / ili metotreksatom.

To je povezano sa šest do devet mjeseci limfopenije B stanica s malim promjenama imunoglobulina u cirkulaciji. Reaktivacija bolesti povezana je s povratkom broja perifernih limfocita i povišenom razinom CRP-a. Rituksimab se može ponovno koristiti ako se bolest aktivira. Ponovljene terapije tijekom 5 godina su prihvatljive i dobro se podnose, a oko 80% RF pozitivnih pacijenata reagira, a 50-60% pokazuje dugotrajnu kontrolu bolesti. Stoga biste trebali probati ovaj lijek u bolesnika koji nisu reagirali na terapiju anti-TNF.

Rjeđe korišteni lijekovi

Hidroksiklorokin je antimalarij koji se koristi kod blažih bolesti kao dodatak drugim DMARD-ima. Najozbiljnija nuspojava je retinopatija, ali rijetka je barem 6 godina prije liječenja.

Azatioprin u maksimalnoj dozi od 2,5 mg / kg tjelesne težine i ciklofosfamid 1-2 mg 0 kg tjelesne težine obično su se koristili kada drugi DMARD nisu bili učinkoviti. Često se koriste s teškim izvanzglobnim manifestacijama, posebno kod vaskulitisa. Postoji visok rizik od neutropenije i moguće toksičnosti za jetru kod genetski manjkavih pacijenata u enzimu tiopurin metiltransferaza.

Ciklosporin 2,5-4 mg / kg koristi se za aktivni reumatoidni artritis kada je uobičajena terapija neučinkovita. Nuspojave uključuju povišenu razinu kreatinina i hipertenziju.

Prognoza

Reumatoidni artritis smanjuje očekivano trajanje života za 3 do 7 godina, gdje su glavni krivci za smrt bolesti srca, infekcije, gastrointestinalna krvarenja; liječenje, maligne bolesti i osnovne bolesti također mogu biti odgovorni.

Najmanje 10% pacijenata na kraju ima trajni invaliditet unatoč cjelovitom liječenju. Bijelci i žene imaju lošiju prognozu, kao i pacijenti s potkožnim čvorovima, starija dob na početku, upala više od 20 zglobova, rane erozije, pušenje, veća stopa sedimentacije eritrocita i veća razina reumatoidnog faktora ili anti-CCP.

Sredstva protiv bolova

U zimiti dodatke glukozaminu i hondroitin sulfatu za smanjenje boli i usporavanje gubitka hrskavice. Dokazi sugeriraju da bi ova kombinacija mogla biti učinkovita za osobe s blagim do umjerenim artritisom. Slijedite upute za provjeru na naljepnici i ustrajte: može proći mjesec dana i više prije nego što počnete osjećati blagotvorne učinke.

Uzmite pola žličice đumbira u prahu ili do 35 g (oko 6 žličica) svježeg đumbira dnevno. Istraživanja pokazuju da korijen đumbira pomaže u ublažavanju bolova kod artritisa, vjerojatno zbog svoje sposobnosti da poveća cirkulaciju krvi, uklanjajući upalne spojeve iz bolnih zglobova.

Uzmite dvije doze od 400 mg SAM_a (S-adenosilmetionin) dnevno. Pokazano je da dodatak SAM_a, kemikalije koja se nalazi u svim stanicama tijela, pomaže u ublažavanju bolova od artritisa povećavajući razinu proteoglikana u krvi – molekula koje, čini se, igraju ključnu ulogu u očuvanju hrskavice pomažući joj da ostane “napuhana” “i dobro oksigeniran.

Ako postignete dobre rezultate od 800 mg dnevno, smanjite dozu nakon dva tjedna na 400 mg dnevno. SAM ima nekoliko nuspojava, iako može uzrokovati probavne smetnje i mučninu. Sigurno je uzimati s većinom lijekova na recept i bez recepta. Ipak, ako uzimate lijekove propisane za bipolarni poremećaj (manična depresija) ili Parkinsonovu bolest, trebate se posavjetovati sa svojim liječnikom prije uzimanja dodataka SAM_a.

Potražite toplo olakšanje i hladnu udobnost

Primjena topline na bolni zglob može pružiti značajno olakšanje. Kao izvore topline možete koristiti električne pokrivače i grijače za ruke, jastučiće za grijanje ili tople pločice. Zagrijte bolni zglob 20 minuta. Jednostavno kupanje u toploj vodi također može biti umirujuće.

Hladni tretmani mogu dobro raditi kada su zglobovi upaljeni. Zamotajte kockice leda u veći ručnik za lice i držite ih nad bolnim zapešćem. Umjesto toga možete upotrijebiti vrećicu smrznutog graška.

Prirodan način smanjenja simptoma bolesti

Recept 1. Bolovi u kostima

Uzmite tri žlice sitno nasjeckanog luka, korijen hrena (naribani) i svježi kupus (naribani). Sve promiješajte i prelijte sa 100 ml ulja. Lagano pržite na jakoj vatri. Ohladite i uzmite dobivenu, zgnječite, stavite dobivenu kašu na lanenu krpu i prikačite je na bolesnu kost. Oblačenje traje cijelu noć. Nakon uklanjanja obloga, mjesto na kojem ste držali oblog (zahvaćeno područje) operite mlakom vodom, a zatim ga trljajte vinskim octom 10 minuta. Bolovi u kostima trebali bi proći nakon 3-4 tretmana (noći).

Recept 2. Čaj protiv reumatizma

Pomiješajte dvije žlice sitno nasjeckane kore vrbe, lišća oraha, bobica kleke i trave krkavine. Dobivenu smjesu bilja prelijte s 1400 ml kipuće vode. Pokriti i ostaviti da odstoji dva sata. Procijedite i pijte 200 ml tijekom dana prije doručka, ručka i večere.

Recept 3. Otopina za masažu za bolesnike s reumatizmom

Pomiješajte 50 g sitno nasjeckanog ružmarina i St. Gospina trava. Dobivenu smjesu bilja ulijte u staklenu bocu od jedne litre. Napunite bocu domaćom rakijom od gruda ili 70% etanolom. Držite bocu 20 dana u toploj (toploj sobi ili sunčanom prozoru). Protresite bocu nekoliko puta tijekom dana. Nakon 20 dana ekstrakcije procijedite bocu i dobivenom tekućinom masirajte bolesne dijelove tijela. Zahvaćena područja masiraju se najviše 30 minuta dok koža ne upije tekućinu ili dok se ne osjete trnci.

Izvori:

1. Aletaha D, Neogi T, Silman A, Funovits J, Felson D, et al. Kriteriji za klasifikaciju reumatoidnog artritisa iz 2010. godine: Američki koledž za reumatologiju / Europska liga protiv reumatizma, suradnička inicijativa. Arthritis Rheum 2010; 62: 2569-81
2. Davidsonovi principi i medicinska praksa, 21st. izdanje s internetskim pristupom studentskim savjetima; Nicki R. Colledge, dipl.ing., FRCP (Ed), Brian R.Walker, dipl.ing.med., FRCP (Ed) i Stuart H. Ralston, dr.med., FRCP, FMedSci, FRSE
3. Vrhovac B. i sur. (ur.): Interna medicina, IV izmijenjeno i dopunjeno izdanje, Naklada Ljevak doo, Zagreb 2008
4. Gibofsky A. Pregled epidemiologije, patofiziologije i dijagnoze reumatoidnog artritisa.Am J Manag Care. 2012. prosinca; 18 (13 dopuna): S295-302.
5. Izabela Korczowska. Geni osjetljivosti na reumatoidni artritis: Pregled. World J Orthop. 18. rujna 2014 .; 5 (4): 544–549.
6. Song Li, Yangsheng Yu, Yinshi Yue, Zhixin Zhang i Kaihong Su. Mikrobiološka infekcija i reumatoidni artritis. J Clin Cell Immunol. Prosinca 2013 .; 4 (6): 174

Share