Cistična fibroza, koja se ponekad naziva i cistična fibroza (ICD-10: E84), autosomno je recesivno naslijeđena smrtonosna egzokrina bolest, koja prvenstveno pogađa gastrointestinalni i dišni sustav. Karakterizira ga zatajenje gušterače, ponavljajuće i kronične infekcije pluća, crijevna opstrukcija i muška neplodnost.
Cistična fibroza najčešća je genetska bolest koja ugrožava život bijele populacije. Incidencija je 1 na 3200 poroda. Zbog poboljšane terapije, oko 50% bolesnika s cističnom fibrozom su odrasli.
Etiologija cistične fibroze
Gen za cističnu fibrozu ili gen za regulaciju transmembranske propusnosti ciste fibroze (CFTR). Cistična gen za regulaciju provodljivosti fibroze gen ) nalazi se na dugom kraku kromosoma 7 i kao autosomno recesivno svojstvo prisutno je u oko 3% bijele populacije.
Točnije, ovaj gen kodira epitelni protein kloridni kanal , kloridni kanal reguliran cAMP-om koji kontrolira transport klora i natrija kroz epitelnu membranu. Epitelni kanali za transport klorida u cističnoj fibrozi ne mogu se aktivirati cAMP-om, a takve stanice ne mogu normalno izlučivati klor, što rezultira njegovim zadržavanjem unutar stanica.
Epitelni natrijevi kanali (ENaC), odgovorni za transport natrijevih iona iz luminalne sekrecije do stanica, inhibiraju se normalnom funkcijom navedenih kloridnih kanala. Ako njihova funkcija nije normalna, aktivnost ENaC će se povećati, a veća će se količina NaCl i vode nakupiti u stanici. Kao rezultat, postoji povećana gustoća sluzi koja blokira dišne putove, kanale gušterače, žučne kanale i crijevni sustav, zbog čega se cistična fibroza prije nazivala cističnom fibrozom.
Suprotno gore navedenom razvoju događaja, u znojnim žlijezdama CFTR mutacije dovode do smanjenja aktivnosti ENaC, uzrokujući nakupljanje NaCl u lumenu tubula i stvaranje izuzetno slanog znoja.
Patofiziologija
Gotovo sve egzokrine žlijezde zahvaćene su bolešću, s različitim rasporedom zahvaćenosti i stupnjem zahvaćenosti. Žlijezde mogu postati začepljene viskoznim ili čvrstim eozinofilnim materijalom u lumenu (gušterača, crijevne žlijezde, intrahepatični žučni kanali, žučni mjehur i submaksilarne žlijezde); izgledaju histološki abnormalno i proizvode previše sekreta (traheobronhijalne i Brunnerove žlijezde); izgledaju histološki normalno, ali izlučuju prekomjerne količine Na i Cl (znoj, parotidna žlijezda i male slinovnice).
Dišni sustav
Pluća su općenito histološki normalna pri rođenju, ali većina pacijenata počinje rasti plućnu bolest rano u djetinjstvu. Čepovi sluznice i kronične bakterijske infekcije praćene izraženim oštećenjem dišnih putova upalnim odgovorom, što može dovesti do bronhiektazije i respiratornog zatajenja. Tijek bolesti karakteriziraju epizodna pogoršanja infekcija i progresivno smanjenje plućne funkcije.
Oštećenje pluća vjerojatno započinje difuznom malom opstrukcijom dišnih putova s abnormalno viskoznim sluzavim sekretima. Bronhiolitis i mukopurulentna opstrukcija dišnih putova javljaju se sekundarno u odnosu na opstrukciju i infekcije. Respiratorne promjene su češće od parenhimskih promjena, a emfizem nije izražen.
Oko 50% bolesnika ima bronhijalnu hiperreaktivnost koja reagira na bronhodilatatore. U bolesnika s naprednijim plućna bolest , kronična hipoksemija rezultira hipertrofijom mišića plućne arterije, plućnom hipertenzijom i hipertrofijom desne klijetke. Većina plućnih oštećenja može biti uzrokovana sekundarnom upalom do oslobađanja proteaza i proupalnih citokina iz dišnih putova.
Patogene bakterije koloniziraju pluća većine bolesnika. Staphylococcus aureus je najčešći patogen u ranoj fazi bolesti, ali kako bolest napreduje, najčešće je izoliran Pseudomonas aeruginosa . Mukoidna varijanta P.aeruginosa jedinstveno je povezan s cističnom fibrozom i ukazuje na lošiju prognozu od nemukoidne Pseudomonas.
Prevalencija rezistencije na meticilin Staphylococcus aureus (MRSA) u respiratornom traktu sada je veći od 25% – pacijenti s MRSA imaju niže stope preživljavanja od onih bez MRSA. Kolonizacija sa Burkholderia cepacia kompleks se javlja u oko 3% bolesnika i može biti povezan s bržim propadanjem pluća.
Potencijalni patogeni su također ne-tuberkulozne mikobakterije (npr. Mycobacterium avium kompleks). Prevalencija varira ovisno o dobi i zemljopisnom položaju i vjerojatno prelazi 10%.
Gastrointestinalni sustav
Bolest često pogađa gušteraču, crijeva i hepatobilijarni sustav. Egzokrina funkcija gušterače narušena je u oko 85 do 95% bolesnika.
Iznimka je podskupina bolesnika koja ima određene “blage” mutacije cistične fibroze, kod kojih je funkcija gušterače posljedično netaknuta. Pacijenti s insuficijencijom gušterače imaju malapsorpciju masti (i vitamina topivih u mastima) i proteina.
Duodenalna tekućina je abnormalno viskozna i pokazuje znakove inaktivacije enzima i smanjenu koncentraciju iona bikarbonata – tripsin i kimotripsin su odsutni ili je njihova koncentracija u stolici smanjena. Endokrina disfunkcija gušterače rjeđa je, ali dijabetes melitus prisutan je kod oko 2% djece, 20% adolescenata i najmanje 40% odraslih.
Uključivanje žučnih kanala u žučni kanal i začepljenje žučnih kanala dovodi do asimptomatske fibroze jetre u oko 30% bolesnika. Otprilike 2 do 3% bolesnika napreduje do nepovratne multinodularne bilijarne ciroze s varikoznim venama i portalom hipertenzija , obično do 12 godina. Hepatocelularni neuspjeh rijedak je i kasan događaj. Povećava se učestalost kolelitijaze, koja je obično asimptomatska.
Nenormalno viskozni crijevni izlučevi obično uzrokuju mekonijev ileus u novorođenčeta, a ponekad i mekonijsku opstrukciju debelog crijeva. Starija djeca i odrasli također mogu imati povremeni ili kronični zatvor i crijevnu opstrukciju.
Ostali gastrointestinalni problemi uključuju invaziju, volvulus, prolaps rektuma, okomite apscese, pankreatitis ili povećani rizik od raka hepatobilijara i gastrointestinalnog trakta, gastroezofagealnu refluksnu bolest i ezofagitis.
Neplodnost se javlja u oko 98% odraslih muškaraca sekundarno zbog razvoja vaskularnog deferena ili drugih oblika opstruktivne azoospermije. Neplodnost je kod žena nešto niža zbog sekundarnih viskoznih cervikalnih sekreta – mnoge su žene trudnoću privele kraju.
Ishod trudnoće i za majku i za dijete ovisi o majčinom zdravlju. Ostale komplikacije uključuju osteopeniju i osteoporozu, bubrežne kamence, nedostatak željeza, anemiju, epizodnu artralgiju i artritis.
Simptomi i znakovi
Globalno, kod pedeset posto novorođenčadi kojima nije dijagnosticiran neonatalni probir (genetski probir CF u Hrvatskoj se ne radi sustavno), plućne manifestacije su prvo prikazane, obično u ranom djetinjstvu. Ponavljajuće se ili kronične infekcije česte su i manifestiraju se kašljanjem, stvaranjem ispljuvka i piskanjem.
Kašalj je najčešća pritužba, popraćena ispljuvkom, povraćanjem i poremećajem spavanja. S napredovanjem bolesti javljaju se interkostalne retrakcije, pomoćni respiratorni mišići, barelna deformacija prsnog koša, prstiju i cijanoza. Zahvaćenost gornjeg dišnog trakta uključuje polipe u nosu i kronične ili rekurentne upala sinusa .
Adolescenti mogu imati spor rast, odgođen početak puberteta i smanjenu toleranciju na fizički napor. Plućne komplikacije uključuju pneumotoraks, ne-tuberkulozne mikobakterijske infekcije, hemoptizu, alergijsku bronhopulmonalnu aspergilozu i zatajenje desnog srca uslijed plućne hipertenzije.
Mekonij ileus zbog zapreke ileuma viskoznim mekonijem vjerojatno je najraniji znak i prisutan je u oko 15 do 20% novorođenčadi pogođenih cističnom fibrozom. Tipično se očituje rastezanjem trbuha, povraćanjem i nemogućnošću prolaska mekonija. Neka novorođenčad imaju crijevnu perforaciju, s znakovima peritonitisa i šoka.
Novorođenčad s blokadom mekonija odgodila je prolazak mekonija. Mogu imati slične znakove začepljenja ili vrlo blage i prolazne simptome koji se ne primjećuju. Stariji pacijenti mogu imati epizode zatvora ili razviti ponavljajuće, a ponekad i kronične epizode djelomične ili potpune opstrukcije tankog ili debelog crijeva. Simptomi uključuju grčeve, bolove u trbuhu, promjene u obrascu defekacije, smanjeni apetit i ponekad povraćanje.
U novorođenčadi bez mekonijskog ileusa, početak bolesti može najaviti kašnjenje povratka kilograma pri rođenju ili neadekvatan porast tjelesne težine u 4. do 6. tjedana rođenja.
Povremeno se kod neuhranjene novorođenčadi javlja generalizirani edem sekundarni zbog malapsorpcije proteina.
Nedostatak gušterače
Nedostatak gušterače obično je klinički vidljiv u ranoj dobi i može biti progresivan. Manifestacije uključuju čest voluminozan prolaz, smrdljiv miris, masnu stolicu i usporeni rast sa smanjenim potkožnim tkivom i mišićnom masom unatoč normalnom apetitu. Kliničke manifestacije mogu se javiti uslijed nedostatka vitamina topivih u mastima.
Prolaps rektuma javlja se u 20% neliječene djece. Gastroezofagealni refluks relativno je čest među starijom djecom i odraslima.
Prekomjerno znojenje u toplom vremenu ili vrućici može dovesti do hiponatremične / hipokloremične dehidracije i zatajenja cirkulacije. U suhim klimatskim uvjetima novorođenčad može imati kroničnu metaboličku alkalozu. Stvaranje kristala soli i slani okus na koži snažno sugeriraju cističnu fibrozu.
Dijagnosticiranje cistične fibroze
Univerzalni pregled novorođenčadi na cističnu fibrozu u Hrvatskoj se ne provodi sustavno. Unatoč napretku u genetskom testiranju, test prisutnosti klora u znoju ostaje standard za potvrđivanje dijagnoze cistične fibroze zbog svoje osjetljivosti, specifičnosti, jednostavnosti i dostupnosti.
U testu znojenja lokalno znojenje stimulira se pilokarpinom, mjeri se količina znoja i koncentracija Cl iona.
Rezultati vrijede nakon 48 sati života, ali može biti teško prikupiti odgovarajuću količinu znoja (više od 75 mg na filter papiru) prije 3. tjedana života. Lažno negativni rezultati su rijetki, ali se mogu javiti u prisutnosti edema i hipoproteinemije ili neadekvatnog znojenja.
Lažno pozitivni rezultati obično se javljaju zbog tehničke pogreške. Iako se koncentracija iona Cl u znoju lagano povećava s godinama, test znoja vrijedi u bilo kojoj dobi. Pozitivan rezultat trebao bi biti potvrđen drugim testom znojenja ili utvrđivanjem genetske mutacije.
Mali udio bolesnika ima blagi ili djelomični fenotip cistične fibroze, a njihove vrijednosti Cl u znoju konstantno su u srednjem ili čak normalnom rasponu. Također, neki pacijenti imaju manifestacije cistične fibroze samo na jednom organu – pankreatitis, kronični sinusitis ili kongenitalno obostrano odsustvo vas deferensa, što može biti posljedica djelomične disfunkcije proteina CFTR.
U nekih od tih pacijenata dijagnoza CF može se potvrditi identificiranjem dvije uzročne mutacije cistične fibroze – po jedna u svakom od CFTR gena.
Funkciju gušterače treba procijeniti u vrijeme postavljanja dijagnoze, obično mjerenjem izlučivanja masti iz stolice ili koncentracije elastaze u stolici. Test elastaze vrijedi čak i u prisutnosti egzogenih enzima gušterače. U novorođenčadi koja u početku ima višak gušterače i ima dvije “ozbiljne” mutacije, funkciju gušterače treba mjeriti serijski kako bi se otkrilo napredovanje njegove insuficijencije.
Cistična fibroza – nalaz CT-a
RTG snimke grudnog koša rade se u vrijeme pogoršanja bolesti pluća i redovito svake jedne do dvije godine. CT može pomoći u preciznijoj procjeni oštećenja pluća. I rentgenski i CT snimci mogu pokazati hiperinflaciju i zadebljanje stijenke bronha kao najraniji nalaz.
Naknadne promjene uključuju područja infiltracije, atelektaze i hilarne adenopatije. Kako bolest napreduje, javljaju se segmentna ili lobarna atelektaza, stvaranje cista, bronhiektazije i hipertrofija plućne arterije i desne klijetke. Karakteristične su “razgranate” neprozirnosti u obliku prsta koje predstavljaju sluzave čepove proširenih bronha.
Testovi plućne funkcije najbolji su pokazatelj kliničkog statusa i trebali bi se provoditi rutinski četiri puta godišnje, a zasigurno tijekom pogoršanja bolesti.
Oni ukazuju na hipoksemiju, smanjenje prisilnog vitalnog kapaciteta (FVC), prisilnog izdisaja u jednoj sekundi (FEV). 1 ) prisilni protok izdisaja između 25% i 75% izdvojenog volumena 25-75 (prikaz, stručni) ) i FEV 1 / Omjer FVC; rezidualni volumen i omjer rezidualnog volumena i ukupnog plućnog kapaciteta povećavaju se.
Pedeset posto pacijenata ima reverzibilnu opstrukciju dišnih putova, na što ukazuje poboljšana funkcija pluća nakon primjene aerosolnih bronhodilatatora.
Praćenje kulture orofaringeusa ili ispljuvka treba provoditi 4 puta godišnje, posebno u bolesnika koji još nisu doživjeli P.aeruginosa kolonizacija.
Probir novorođenčadi u Hrvatskoj nije rutina. Probir se temelji na otkrivanju povišene razine imunoreaktivnog tripsinogena (IRT) u krvi. Drugi IRT test može se napraviti nakon otkrivanja povišene razine IRT – ako je i ona povišena, slijedi test znoja.
U drugom slučaju, nakon prvog pozitivnog IRT testa može uslijediti ispitivanje CFTR mutacija – ako se identificiraju 1 ili 2 mutacije, provodi se test znoja. Obje strategije imaju osjetljivost od 90 do 95%.
Prognoza
Tijek bolesti u velikoj je mjeri određen stupnjem zahvaćenosti pluća bolešću. Pogoršanje je neizbježno i dovodi do invaliditeta i eventualne smrti, obično kombinacijom respiratornog zatajenja i plućne kore. Prognoza se poboljšala, uglavnom zbog agresivnog liječenja prije početka nepovratnih plućnih promjena.
Prosječno preživljavanje u zapadnim zemljama je 41 godinu. Dugoročno preživljavanje značajno je bolje u bolesnika bez insuficijencije gušterače. Na ishod utječu i profil mutacije CFTR, geni modifikacije, mikrobiologija dišnih putova, temperatura okoline, izloženost onečišćivačima zraka (uključujući pušenje), pridržavanje terapije i socioekonomski status.
Najbolji prediktor preživljavanja je FEV 1 (prilagođeno dobi i spolu).
Liječenje cistične fibroze
Liječenje problema s plućima temelji se na sprječavanju začepljenja dišnih puteva i profilaksi protiv plućnih infekcija (ili kontroli plućnih infekcija).
Profilaksa protiv plućnih infekcija temelji se na održavanju imuniteta na hripavac, Haemophilus influenca, varicella, Streptococcus pneumoniae, ospice i godišnje cijepljenje protiv gripe. Inhibitor neuraminidaze može se profilaktički koristiti u bolesnika izloženih gripi.
Čišćenje dišnih putova koje se sastoji od posturalne drenaže, udaraljki, vibracija i potpomognutog kašljanja preporučuje se u vrijeme dijagnoze i treba ga redovito raditi. Također se preporučuje redovita aerobna tjelovježba koja može pomoći u pročišćavanju dišnih putova. Pacijentima s reverzibilnom opstrukcijom dišnih putova mogu se davati aerosolni bronhodilatatori (kortikosteroidi nisu učinkoviti).
Oralni kortikosteroidi mogu se davati djeci s produljenim bronhiolitisom i pacijentima s vatrostalnim bronhospazmom, alergijskom bronhopulmonalnom aspergilozom i upalnim komplikacijama (npr. Artritis, vaskulitis).
Dugotrajna primjena kortikosteroida (svaki drugi dan) može usporiti pad funkcije pluća, ali se ne preporučuje zbog komplikacija povezanih s kortikosteroidima. Pacijente koji primaju kortikosteroide treba nadzirati zbog mogućeg dijabetesa ili zastoja u rastu.
Dokazano je da Ibuprofen usporava brzinu pada plućne funkcije (posebno u djece u dobi od 5 do 13 godina) kada se daje sedam godina u dozi dovoljnoj za postizanje koncentracije u plazmi od 50 do 100 μg / ml.
Tu je i ivakaftor, lijek koji pojačava CFTR ionske kanale. Proučavaju se drugi lijekovi koji mogu ispraviti neispravne CFTR ili pojačati njihovu funkciju.
Blaga plućna pogoršanja bolesti
Kratko liječenje antibioticima na temelju rezultata uzgoja i osjetljivosti treba dati za blaga pogoršanja pluća. Za blaga do teška pogoršanja pluća, posebno u bolesnika koloniziranih P.aeruginosa, preporučuje se intravenska antibiotska terapija. Takvi pacijenti često trebaju bolničko liječenje. U bolesnika s kroničnom kolonizacijom P.aeruginosa , antibiotici primijenjeni aerosolom poboljšavaju kliničke parametre i moguće smanjuju bakterijsko opterećenje dišnih putova.
Kronično iskorjenjivanje Pseudomonas kolonizacija obično nije moguća. Unatoč tome, pokazano je da rana antibiotska terapija, u vrijeme kada su dišni putevi u početku zahvaćeni nemukoidnim sojevima P.aeruginosa, može neko vrijeme biti učinkovita u iskorjenjivanju organizma.
Crijevna opstrukcija novorođenčadi ponekad se može ublažiti klistirom koji sadrži hiperosmolarni ili izo-osmolarni kontrastni materijal. Inače, za izbacivanje viskoznog mekonija iz lumena crijeva može biti potrebna kirurška enterostomija.
Nakon neonatalnog razdoblja, epizode djelomične crijevne opstrukcije također se mogu liječiti hiperosmolarnim izo-osmolarnim kontrastnim materijalom putem klistiranja ili oralne primjene otopine crijevnog ispiranja. Omekšivači stolice kao što su natrijev sulfosukcinat ili laktuloza mogu pomoći u prevenciji takvih epizoda.
Pacijenti s insuficijencijom gušterače trebaju dobiti zamjenu terapija enzimom gušterače uz svaki obrok.
Dijeta
U bolesnika s cističnom fibrozom mora se uključiti dovoljno kalorija i proteina kako bi se omogućio normalan rast i razvoj. Kalorijska količina obično mora biti 30 do 50% veća od preporuka opće populacije.
Dijeta trebali bi također uključivati normalni do visoki unos masti, multivitaminske dodatke topive u vodi dvostruko veće od preporučene dnevne doze, dodavanje soli tijekom djetinjstva te razdoblja toplinskog stresa i pojačanog znojenja. Djeca koja primaju antibiotike širokog spektra i bolesnici s jetrom trebaju uzimati dodatni vitamin K.
Dijabetes povezan s cističnom fibrozom uzrokovan je inzulinskom insuficijencijom i dijeli karakteristike dijabetesa tipa 1 i tipa 2. Insulin je jedini preporučeni tretman.
Pacijenti sa simptomatskim zatajenjem desnog srca trebaju se liječiti diureticima, ograničavanjem soli i kisikom.
Rekombinantni ljudski hormon rasta može poboljšati funkciju pluća, povećati visinu kostiju i sadržaj minerala i smanjiti učestalost hospitalizacija. Obično se ne koristi zbog visoke cijene i nezgodne primjene.
Kirurški zahvati indicirani su za lokalizirane bronhiektazije ili atelektaze koje se ne mogu učinkovito liječiti lijekovima, nazalnim polipovima, kroničnim sinusitisom, krvarenjem iz varikoza jednjaka uslijed portalne hipertenzije, bolesti žučnog mjehura i začepljenja crijeva zbog volvulusa ili introsusceptacije.
Transplantacija jetre uspješno je izvedena u bolesnika s završnom fazom bolesti jetre. Bilateralna transplantacija pluća uspješno je izvedena u bolesnika s uznapredovalom bolesti pluća, lobarnom transplantacijom jetre i kombiniranom transplantacijom pluća i jetre u bolesnika s završnom fazom bolesti jetre i pluća.
Bilateralni transplantacija Pluća za ozbiljnu bolest pluća postaju pomalo rutinski postupak, s većim uspjehom i poboljšanim tehnikama. Otprilike 60% ljudi preživi 5 godina nakon transplantacije oba pluća, poboljšavajući se.
