Laktoferin je glikoprotein koji na sebe veže željezo i potječe iz obitelji transferina koja se uglavnom može naći u proizvodima egzokrine žlijezde. Prvi put je zabilježen 1929. godine. godine Sorensen i drugi. Otkrili su pojavu proteina koji sadrže željezo u kravljem mlijeku. Taj je protein dalje proučavan 1960. godine, i okarakteriziran kao sličan ljudskom serumskom transferrinu. Zapravo je njegov afinitet za željezo 300 puta veći od transferina. Etimologija laktoferina vuče korijene iz povijesti njegovog otkrića; “Lacto” na latinskom znači mlijeko, dok “ferin” znači vezivno željezo.
Međutim, unatoč imenu, Lactoferrin se ne nalazi isključivo u majčinom mlijeku. Proizvod je egzokrinih žlijezda koji se mogu naći u raznim dijelovima ljudskog tijela, poput dišnog i probavnog sustava, između ostalog. Sustavno ga luče i polimorfonuklearne stanice. Njegova uloga nije ograničena na vezanje željeza i homeostazu željeza. Studije su istakle njegovu ulogu u pogledu imunitet , obrana od infekcija i upala, regulacija rasta stanica kao i diferencijacija i zaštita od razvoja karcinoma i metastaza . Ova su otkrića pokazala da uloga laktoferina ima velik potencijal za terapiju protiv raka; njegova prevencija i liječenje.
Karcinogeneza i laktoferin
Karcinogeneza je višestapni mutacijski proces koji može potrajati godinama prije nego što stanica postane kancerogena. Postupak nije jednostavan, ljudsko tijelo nije bespomoćno u borbi protiv karcinogeneze; dobro je opremljen za otkrivanje i ubijanje mutiranih stanica. Mehanizam uključuje ekspresiju gena koji suzbija tumor, a među ostalim mehanizmima aktivira prirodne stanice ubojice. Razumijevanje prirode karcinogeneze daje nam uvid da postoji dovoljno mogućnosti za miješanje u ovaj proces, sprečavajući ili čak preokrećući sam proces karcinogeneze. Kliničke studije godinama uporno podržavaju pozitivnu vezu između prehrane i zdravlja. Da bi se borilo protiv karcinogeneze, našem tijelu trebaju resursi koji se mogu sintetizirati nasljedno ili uzimati hranom. Tijelo svoj izvor energije, mikrohranjive sastojke dobiva iz hrane koju probavi. Stoga je logično i empirijski uključiti u našu prehranu sredstva protiv raka koja podupiru i potiču aktiviranje prirodnih obrambenih mehanizama tijela od karcinogeneze. Ovo kemopreventivno sredstvo mora biti jeftino i široko dostupno kako bi koristilo cijeloj populaciji.
Istraživanje laktoferina
Obećavajuća istraživanja vezana su uz laktoferin, protein koji služi kao prevencija raka. Ovaj protein je testiran kao uživo (na živim organizmima) također in vitro(na djelomično živim ili mrtvim organizmima obično u kontroliranom okruženju u epruveti ili petrijevki), a u oba slučaja zabilježena su antikancerogena svojstva navedenog proteina (Baveye i sur., 1999 .; Brock, 2002 .; Nuijens i sur., 1996; Tsuda i sur., 2000, 2002; Ward i sur., 2002; Ushida i sur., 1999; Sekine i sur., 1997a; Iigo i sur., 1999; Wang i sur., 2000; Matsuda i sur. , 2006; Pan i sur., 2007).
Laktoferin je jednolančani protein koji veže željezo. Može ga se naći uglavnom, izlučuje ga egzokrina žlijezda, u dišnom, reproduktivnom i probavnom sustavu. Lonnerdal 2003. godine. primijetio je pojavu laktoferina koji se izlučuje u majčino mlijeko, suze, sinovijalne tekućine, slinu i sjeme.
Interno ga se može naći u krvi i plazmi, uglavnom ga izlučuju neutrofili. Laktoferin sintetiziraju neutrofili tijekom upale.
Njegova struktura proteina vrlo je slična transferinu, koji je prijenosnik željeza u ljudskom tijelu i koji se javlja prirodno. Međutim, laktoferin se razlikuje od transferina u smislu većeg afiniteta za željezo, kao i protuupalnog i antikancerogenog djelovanja. Studija koju je proveo Baker 2002. godine podržali da Lactoferrin ima snažnije sposobnosti zadržavanja željeza.
Prirodni izraz laktoferina
Prirodni izraz laktoferina u ljudskom tijelu konstitutivan je i inducibilan. Petekost i Teng rođeni su 1986. godine. pokazao je da se laktoferin konstitutivno eksprimira u mokroj sluznici, prvenstveno dišnom i probavnom traktu. Iako se također može inducirati njegovo izražavanje, na primjer u tkivu maternice. Ekspresija laktoferina inducirana je estrogenom. 1997. godine Close i drugi tvrdili su da je ekspresija laktoferina u epitelnim stanicama sisavaca posredovana promjenama oblika stanica ili njegove konfiguracije citoskeletnog aktina. Ovo bi opažanje moglo objasniti suzbijanje ekspresije laktoferina u slučaju maligne bolesti, gdje je stanica izgubila normalnu citoskeletnu konfiguraciju. Stoga ukazuje na mogućnost potrebe za vanjskim dopunjavanjem laktoferina u slučaju maligne bolesti.
Laktoferin sintetiziraju neutrofili, a pohranjuje se u granulama neutrofila. Granule koje sadrže laktoferin mogu se izlučiti u krv kada se stimuliraju ili ugraditi u fagosome (Maher i sur., 1993 .; Van Snick i sur., 1974). Pokazalo se da izlučivanje laktoferina u krvni sustav potiče od različitih stanja poput povećane razine željeza u krvi, upale, infekcije i tijekom karcinogeneze. Put ili regulacija njegovog lučenja je višestruka i bit će puno bolje razumljiva zajedno s budućim istraživanjima. Studije su prikupile dovoljno dokaza koji objašnjavaju uklanjanje laktoferina iz ljudskog tijela. Olofsson i sur., 1977., tvrdili su da njegovo uklanjanje uključuje endocitozu od strane RES (retikuloendotelni sustav) stanica kao što su makrofagi i monociti. 1979. Bennett i Kokocinski dokazali su da su jetra i slezena uklonili označeni Lactoferrin. Hutchens i suradnici, 1991. godine, dokazali su da laktoferin također čisti bubrege i izlučuje ga urinom.
Antibakterijsko djelovanje laktoferina
Antibakterijsko djelovanje laktoferina primijetili su Santagati i sur., 2005., Valenti i sur., 1998. i Levay i sur., 1995. Glavni mehanizam je, inhibiranjem rasta bakterija smanjenjem razine željeza potrebnog za umnožavanje bakterija , vezanje za LPS (lipopolisaharide) koji obilježavaju bakterije pomažući fagocitima njihovu čistoću.
Laktoferin također pokazuje imunomodulatorno djelovanje. Dhennin i sur.,. 2000. godine pokazali su da laktoferin potiče proizvodnju i povećava aktivnost T i B limfocita i NK (stanice ubojice), koji kasnije oslobađaju različite citokine i stoga povećavaju fagocitnu i citotoksičnu aktivnost RES stanica. Adamik i sur., 1998. i Bennett i sur., 1981., također su primijetili da laktoferin ubrzava sazrijevanje limfocita, B i T stanica i povećava ekspresiju nekoliko vrsta staničnih receptora.
Željezo i laktoferin
Željezo je neophodan element za funkcioniranje stanica, posebno staničnu proliferaciju. Važnost željeza za ljudsko tijelo ogleda se u mehanizmu našeg tijela da uzima, transportira, regulira i skladišti željezo kako bi se osiguralo da tjelesne potrebe za željezom budu uvijek zadovoljene. Sav višak željeza pohranit će se intercelularno zbog feritina. Mehanizam skladištenja presudan je za zadržavanje slobodnog željeza u krvotoku. Iako je željezo neophodno za stanice, visoka razina željeza u krvi paradoksalno šteti tijelu. Slobodno željezo u krvi stvara slobodne radikale koji mogu oštetiti stanice, fenomen koji uravnotežuje staničnu obranu i mehanizam Popravak DNA .
Iako je suplementacija željeza danas široko prihvaćena, postojala je zabrinutost zbog mogućih štetnih učinaka. Weinberg 1984, 1992; Selby i Friedman 1988; Stevens i sur., 1988., dokazali su da željezo potiče karcinogenezu debelog crijeva i dojke kod štakora i povećava rizik od nekoliko karcinoma u ljudi. Neki dokazi također podupiru miješanje metabolizma željeza u raku dojke. 1982. Weinstein i suradnici izmjerili su šestostruki porast koncentracije feritina u tkivu raka dojke u odnosu na normalno tkivo. Proteini receptora transferina također se povećavaju kod raka dojke u usporedbi s normalnim stanicama. Svi ovi dokazi zajedno sugeriraju da željezo potiče karcinogenezu kod ljudi. Budući da je za proliferaciju stanica raka potrebno željezo, kontinuirano dodavanje stanica raka željezom kroz povećanje receptora za transferin sigurno će povećati brzinu njegove proliferacije.
Protukancerogeno djelovanje laktoferina
Antikancerogeno djelovanje laktoferina može se pripisati njegovim svojstvima vezanja željeza. Slobodni radikali poznati su pokretački agens Rak . Oštećuje nuklearnu razinu, narušavajući strukturu nukleinske kiseline, proces poznat kao mutacija. Budući da je željezo poznati stvoritelj slobodnih radikala, čišćenjem željeza od slobodne plazme, održavajući ga na niskoj razini, Lactoferrin pomaže u sprečavanju mutacijskih posljedica željeza koje slobodno cirkulira. Pored svojih preventivnih svojstava, Lactoferrin također vrši i antiproliferativno djelovanje, ograničavajući dostupnost željeza stanicama raka, a time i njihovu proliferaciju. To je posebno uočeno kod estrogenski ovisnih novotvorina poput raka dojke i maternice u studijama koje su proveli Weinstein i suradnici 1982. godine, kao i Elliot i suradnici 1993. godine. Kasniji razvoj mogu spriječiti kelatori željeza.
Pored aktivnosti vezanja željeza, Lactoferrin vrši i druge mehanizme protiv raka. U studiji koju su proveli Damien i sur., 1998. i Matsuda i sur., 2006., uzimanje laktoferina pokazalo je da je značajno smanjio citotoksičnost NK stanica. Studije su uključivale predtretman NK stanica ili ciljnih stanica laktoferinom, a rezultati su se odrazili u činjenici da je laktoferin ublažio citotoksičnost NK stanica i osjetljivost ciljnih stanica na lizu.
Ostale studije
Studije su također pokazale da laktoferin inhibira proliferaciju epitelnih stanica ometajući napredovanje staničnog ciklusa. Dokazali su da laktoferin potiče zaustavljanje rasta stanica iz G1 u S fazu. To je izvedeno moduliranjem ekspresije i aktivnosti specifičnih regulatornih proteina.
Studije na štakorima koje su uključivale oralnu primjenu laktoferina koji veže željezo pokazale su rezultate koji pokazuju da laktoferin značajno inhibira odgovor angiogeneze posredovan VEGF165. Stoga, što dovodi do potencijalne upotrebe laktoferina kao liječenja za angiogenezu.
U drugoj studiji koju su proveli Yoo i suradnici, 1997., LFCin, derivat laktoferina, pokazao je da inducira apoptozu u stanicama THP – 1 ljudske monocitne leukemije. Vjerovalo se da je aktivnost posredovana modulacijom međustaničnih reaktivnih vrsta kisika (ROS) i aktivacijom Ca2 + / Mg2 + ovisne endonukleoze.
U nedavnoj kliničkoj studiji koju su proveli Tarek M. Moastad i suradnici, 2014., a koja se odnosila na terapijska svojstva laktoferina u bolesnika s karcinomom debelog crijeva koji primaju kemoterapiju, provedena su paralelna randomizirana kontrolirana ispitivanja u kojima niti sudionici studije niti ispitanici nisu znali koja je kontrola i koja je ispitna skupina. Rezultati pokazuju da oralna primjena goveđeg laktoferina ima značajan terapeutski učinak na bolesnike s karcinomom debelog crijeva. Također, prema ovom istraživanju, svakodnevno uzimanje laktoferina pokazalo je klinički korisne učinke kod pacijenata koji pate od karcinoma debelog crijeva.
Sažetak
Konačno, Lactoferrin, protein koji veže željezo i koji se prirodno javlja i ima brojne blagotvorne učinke, antikancerogeno djelovanje, kontinuirano potvrđuje da je snažno sredstvo protiv raka. Njegov prirodni izgled u tijelu čini ga sigurnim, a uzimanje ovog sredstva pomoći će tijelu u borbi protiv karcinogeneze.
