Infekcije virusom influenze, gripa (ICD-10: J10, J11), među najčešćim su infektivnim bolestima. Gripu uzrokuju visokozarazni virusi koji se šire zrakom i uzrokuju akutnu febrilnu bolest te rezultiraju različitim stupnjevima sistemnih simptoma, od blagog umora do respiratornog zatajenja i smrti. Ovi simptomi doprinose značajnom gubitku radnih dana, mortalitetu i morbidnosti. Riječ “influenza” dolazi iz talijanskog jezika i znači “utjecaj”, pošto je u doba praznovjerja pripisivana nepovoljnim astrološkim utjecajima.
Iako većina uobičajenih sojeva influence koje kruže u godišnjem ciklusu gripe predstavljaju značajnu javnozdravstvenu brigu; puno više smrtonosnih sojeva influence pojavljivalo se periodično. Ti smrtonosni sojevi uzrokovali su tri globalne pandemije u prošlom stoljeću, od kojih se najgora pojavila 1918. godine pod nazivom španjolska gripa (iako se većina slučajeva javila u SAD-u i drugdje u Europi prije nego u Španjolskoj), te je ta pandemija ubila između 20 i 50 milijuna ljudi.
Osim ljudi, gripa također zahvaća razne životinjske vrste. Neki od tih sojeva influenze su specifični za pojedine vrste, no novi sojevi se mogu širiti s drugih životinjskih vrsta na ljude. Tako da se npr. termin “avian influenza” koristi za označavanje zoonotskih ljudskih infekcija sojem influence koji primarno zahvaća ptice.
Tipovi gripa
Svinjska gripa odnosi se na infekcije sojevima deriviranih od svinja.
Znakovi i simptomi gripe preklapaju se s mnogim drugim znakovima virusne infekcije gornjeg dišnog puta. Virusi poput adenovirusa, enterovirusa i paramiksovirusa mogu inicijalno uzrokovati simptome poput onih influence.
Standard dijagnostike influenze A i B je viralna kultura nazofaringealnih uzoraka ili uzoraka grla. No taj proces može trajati 3-7 dana, što je obično duže vrijeme nego što se pacijent zadržava u klinici, uredu ili na hitnoj pomoći i nakon vremena kada terapija može biti učinkovita. Nedavno su postale dostupne PCR laboratorijske tehnike za koje je potrebno manje od 24 sata i imaju dobru osjetljivost. No zbog cijene i dostupnosti testova, kliničari najčešće dijagnosticiraju gripu samo na temelju kliničkih kriterija, koje ćemo opisati kasnije.
Kao i s drugim bolestima, prevencija gripe je najučinkovitija strategija. Svake godine se pravi cjepivo koje sadrži antigene sojeva koji će najvjerojatnije uzrokovati infekciju tijekom zimske sezone gripe. Cjepivo daje dobru zaštitu protiv imuniziranih sojeva, postajući učinkovito 10-14 dana nakon primjene. Antiviralni lijekovi koji mogu spriječiti neke slučajeve gripe su također dostupni; ako se daju nakon razvoja same bolesti, mogu smanjiti trajanje i težinu bolesti.
Epidemiologija gripa
U tropskim područjima gripa se javlja tijekom cijele godine, no na sjevernoj hemisferi sezona grupe tipično započinje rane jeseni, doseže vrhunac sredinom veljače i završava u kasno proljeće sljedeće godine. Trajanje i težina epidemije gripe varira, ovisno o uzročnom soju virusa.
U sezoni gripe 2006./2007., kao predstavnika “tipične sezone gripe”, gotovo 180 000 respiratornih uzoraka dalo je pozitivan rezultat za influenzu. Podaci za Sjedinjene Američke Države vele da je 2006. godine ova epidemija uzrokovala 849 smrti (608 u starijih od 75 godina), a 2007. 411 smrti (216 u starijih od 75 godina). Kombinirano s upalom pluća, influenza odnosi 36 000 života godišnje samo u SAD-u.
Za razliku od tipične sezone gripe, sezona 2009./2010. obilježena je H1N1 virusom (svinjska gripa), gdje je bolest bila teža među ljudima mlađima od 65 godina nego u nepandemičnim sezonama, sa znatno višim pedijatrijskim mortalitetom, te višim stopama hospitalizacije djece i mlađih odraslih osoba.
Što se ptičje gripe tiče, od ožujka 2011. prijavljena su 532 slučaja, s 315 smrti, s većinom slučajeva u istočnoj Aziji. Slučajevi su prijavljeni u svim dobnim skupinama s rasponom od 3 mjeseca do 75 godina starosti, sa srednjom dobi 20 godina. Većina slučajeva i najviša stopa smrtnosti (79%) uočena je u osoba od 10-19 godina starosti.
Primarni rizični faktori za ljudsku infekciju H5N1 influenza virusom (“ptičja gripa“) je direktni kontakt sa zaraženom osobom ili uginulim pticama inficiranima njome. Kontakt s izlučevinama inficiranih ptica ili kontaminirane vodene površine također se smatraju mehanizmom infekcije. Drugi specifični rizični faktori nisu poznati.
Patofiziologija grip
Virusi influenza A i B pripadaju obitelji ortomiksovirusa (u tu skupinu virusa pripada još influenza C koja nije medicinski bitan, iako su epidemije influenze C prijavljivane, osobito u djece), sferni su obavijeni virusi sa segmentiranom jednolančanom negativnom RNA uzvojnicom. RNA se sastoji od 8 genetskih segmenata okruženog s 10 (u slučaju influenze A) ili 11 (influenza B) proteina. Imunološki, najznačajniji površinski proteini su hemaglutinin (H) i neuraminidaza (N).
Hemaglutinin i neuraminidaza
Hemaglutinin i neuraminidaza najvažniji su faktori virulencije, te su glavne mete neutralizirajućih antitijela stečenog imuniteta na influenzu. Hemaglutinin se veže za respiratorne epitelne stanice, omogućujući celularnu infekciju. Neuraminidaza cijepa vezu koja drži novoreplicirane virione na staničnoj površini, omogućujući tako širenje infekcije.
Identifikacija virusa
Identifikacija influenze A obavlja se kroz identifikaciju i N i H. Šesnaest N i 9 H tipova je identificirano za sada. Različite kombinacije H I N rezultiraju s 144 kombinacije i potencijalna podtipa virusa. Najčešći podtipovi ljudskog influenca virusa identificiranih danas sadrže hemaglutinine 1, 2 i 3 te neuraminidaze 1 i 2. Te varijante odgovorne su za specifičnost prema vrstama zbog razlika u uporabi receptora (osobito sialične kiseline, koja veže hemaglutinin i koja se kida neuraminidazom kada virus izlazi iz stanice).
Primjera radi, tako influenza A podtip H5N1 izražava hemaglutinin 5 i neuraminidazu 1.
H3N2 i H1N1 najčešće su prevalentni influenza A podtipovi koji zahvaćaju ljude. Svake godine, upotrebljavano cjepivo sadrži influenza A sojeve H1N1 i H3N2, skupa s influenza B sojem.
Viralna RNA polimeraza nema mehanizam koji provjerava replikacijske greške, stoga su varijacije iz godine u godinu dovoljne da osiguraju značajan broj susceptabilnih domaćina. Uz to, segmentirani genom također ima potencijal reorganizacije genomskih segmenata od različitih sojeva influenze u koinficiranom domaćinu.
Životinjski grip
Uz ljude, influenca također inficira razne životinjske vrste. Više od 100 tipova influenze A inficira većinu vrsta ptica, svinja, konja, pasa i tuljana. Neki od ovih sojeva influence su specifični za pojedine vrste. Specifičnost za vrste ovisi djelomično o sposobnosti hemaglutinina da se veže na različite receptore sialinske kiseline na epitelnim stanicama dišnog puta. Kod ljudi se influenza virusu vežu za alfa-2,6-sialinskokiselinske receptore.
U ovom kontekstu termin avian influenza (“ptičja gripa”) odnosi se na zoonotičnu ljudsku infekciju sojem influence koja primarno inficira ptice. Svinjska gripa odnosi se na infekcije sojevima koje primarno zahvaćaju svinje.
Influenza A je genetički labilan virus, gdje je učestalost mutacije gotovo 300 puta veća od učestalosti mutacija u drugih mikroorganizama.
Klinička slika
Simptomi
Prezentacije infekcijom influenza virusom varira. Pacijenti s gripom koji su prethodno imunizirani mogu imati blaže simptome. Nagli početak bolesti je čest. Mnogi pacijenti mogu dati vrijeme kada je bolest počela. [/simptom]Vrućica može imati široke varijacije, gdje je kod nekih niža vrućica (oko 37.5 stupnjeva Celzijusa), a kod nekih se razvije i do 40 stupnjeva Celzijusa. Neki pacijenti prijavljuju osjećaj groznice i hladnoće.
Grlobolja
Grlobolja može biti teška i može trajati 3-5 dana. Grlobolja može biti značajan razlog zbog kojih pacijenti traže medicinsku pomoć. Mijalgija je česta i varira od blage do teške mijalgije.
Frontalna/retroorbitalna glavobolja
Frontalna/retroorbitalna glavobolja je učestala i obično teška. Okularni simptomi razvijaju se u nekih pacijenata s gripom, a to su fotofobija, osjećaj pečenja, te bol pri izvođenju pokreta.
Neki pacijenti s gripom razvijaju rinitis varijabilne težine, no to općenito nije glavni simptom.
Slabost i teški umor
Slabost i teški umor mogu spriječiti pacijente u izvođenju normalnih aktivnosti. Ponekad pacijentima s gripom aktivnosti postaju teške i mogu trebati odmor u krevetu.
Kašalj
Kašalj i drugi respiratorni simptomi mogu biti inicijalno minimalni no često progrediraju kako infekcija napreduje. Mogu prijaviti neproduktivni kašalj, pleuritična bol u prsima povezana s kašljem, te dispneja – dišni sustav . U djece, može biti prisutan proljev.
Akutna encefalopatija povezana je s influenza A infekcijom.
Inkubacijski period gripe u prosjeku je 2 dana, no može varirati od 1 do 4 dana. Zbog aerosolnog prijenosa i mogućeg (ali manje vjerojatnog) prijenosa putem asimptomatskih osoba i kontaminiranih površina, pacijent može biti nesvjestan izlaganja bolesti.
H1N1 pandemija gripe
Za H1N1 pandemiju gripe, inicijalni simptomi bili su visoka vrućica, mijalgija, rinorea te grlobolja. Mučnina, proljev i povraćanje su također prijavljivani.
U povijesti bolesti, na ptičju gripu valja posumnjati kod svih pacijenata koji su bili izloženi bolesnim, mrtvim ili umirućim pticama (poput peradi) ili ljudima s ptičjom gripom. Mnogi slučajevi uključuju bliski kontakt, poput čerupanja ili čišćenja mrtve peradi ili jedenja nepotpuno skuhanog mesa peradi. Neki pacijenti nemaju povijest izlaganja bolesnim pticama,sugerirajući da je širenje s asimptomatskih ptica moguće ili da se virus može širiti okolišem.
Srednje vrijeme od izlaganja do početka bolesti jest 2-4 dana, no može trajati i do 8 dana. Oko 94-100% slučajeva započinje tipičnim influencasindromom, uključujući visoku vrućicu (preko 38 stupnjeva Celzijusa), te simptomima infekcije donjeg dišnog sustava (kašalj i pleuritična bol). Glavobolja, mijalgija i umor su također česti.
Dispneja je prijavljena u 76-100% slučajeva. Zahvaćanje donjeg dišnog trakta se, čini se, javlja ranije s ptičjom gripom nego sa sezonskom gripom. Dispneja, promuklost i sputum mogu biti glavne pritužbe. Sputum je ponekad krvav.
Smetnje gornjeg respiratornog trakta poput grlobolje ili rinoreje javljaju se u samo oko pola potvrđenih slučajeva.
Gastrointestinalni simptomi
Gastrointestinalni simptomi kao proljev, mučnina i abdominalna bol česte su rane pritužbe u 10-50% pacijenata. Nekrvavi vodenasti proljev je, čini se, češći s ptičjom gripom nego s ljudskom sezonskom gripom.
Može se javiti encefalitis. Samo dvije osobe do sada su prezentirale encefalitis.
Incidencija asimptomatskih ili blagih slučajeva nije utvrđena.
Fizikalni pregled
Općeniti izgled varira među pacijentima s gripom. Neki se čine akutno bolesni, sa slabosti i respiratornim nalazima, dok drugi izlgedaju samo blago bolesni. Pri pregledu, pacijenti mogu imati neki od sljedećih nalaza:
- Vrućicu od 37.5-40 stupnjeva Celzijuca; vrućica je općenito niža u starijih pacijenata nego u mladih odraslih,
- tahikardija, koja je vjerojatno rezultat hipoksije, vrućice ili obaju,
- faringitis – čak i u pacijenata koji prijavljuju tešku grlobolju, nalazi variraju od minimalne infekcije do teže upale,
- oči mogu biti crvene i vodenaste,
- koža može biti topla do vruća, što je odraz temperaturnog statusa. Pacijenti koji su bili febrilni s malim unosom tekućine mogu pokazivati znakove dehidracije sa suhom kožom,
- pulmonalni nalazi tijekom fizikalnog pregleda mogu uključivati suhi kašalj s čistim plućima,
- nazalni iscjedak je odusutan u većine pacijenata.
Pri ptičjoj gripi mogu biti zabilježeni visoka vrućica (preko 38 stupnjeva Celzijusa), tahipneja i hipoksija. Rano se ponekad mogu čuti krepitacije, a povremeno i vizing. Pacijenti tipično imaju produktivni kašalj, povremeno prožet krvlju. Proljev je relativno čest. Abdominalna bol i povraćanje su relativno rijetki. Znaci infekcije gornjeg respiratornog trakta, uključujući korizu (rinitis), konjunktivitis i faringitis ne mogu biti zabilježeni, no ti nalazi nisu nužno prisutni.
Komplikacije
Primarna influenca pneumonija karakterizirana je progresivnim kašljem, dispnejom i cijanozom nakon inicijalne prezentacije. Prsni RTG pokazuje bilateralni difuzni infiltrativni uzorak, bez konsolidacije, koji može progredirati u prezentaciju sličnu akutnom respiratornom distres sindromu (ARDS).
Rizici za viralnu pneumoniju uključuju brojne kompleksne odgovore imunosnog sustava domaćina i viralnu virulenciju. žene u trećem trimestru trudnoće imaju viši rizik, kao i za druge komplikacije influence A i B. Stariji pojedinci, osobito pacijenti u domovima za starije osobe, i oni s kardiovaskularnim bolestima obično predstavljaju najrizičnije skupine; ipak, određeni sojevi influence mogu ciljati mlađe osobe. Primjerice, u pandemiji 1918.-1919. godine, mnogi mladi odrasli umrli su od upale pluća za koju neki stručnjaci vjeruju da je bila uzrokovana direktno virusom.
Sekundarna bakterijska pneumonija
Sekundarna bakterijska pneumonija može se javiti zbog brojnih patogena (npr. Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae). Najviše se valja pribojavati stafilokokne pneumonije, koja se razvija 2-3 dana nakon inicijalne prezentacije viralne pneumonije. Pacijenti izgledaju teško bolesni, s hipoksijom, povišenim brojem bijelih krvnih zrnaca, produktivnim krvavim kašljem, i prsnim RTG-om koji pokazuje multiple kavitarne infiltrate.
Meticilinu susceptabilni S.aureus
Meticilinu susceptabilni S.aureus (MSSA) i na meticilin rezistentni S.aureus (MRSA) kao uzročnici pneumonije nakon influenca pneumonije također su zabilježeni. MRSA pneumonija može biti teška i teška za liječenje, te su se smrti javljale unutar 24 sata od prezentacije simptoma pneumonije.
S.pneumoniae ili H.influenzae pneumonija
S.pneumoniae ili H.influenzae pneumonija, ako se javlja kao komplikacija, obično se razvija 2-3 tjedna nakon pojave inicijalnih simptoma gripe i može je se zbrinjavati poput u zajednici stežene pneumonije (pogledati smjernice).
Miozitis
Miozitis je rijetka komplikacija. Ova skupina pacijenata može razviti pravu rabdomiolizu, s poviđenom razinom kreatin kinaze i mioglobinurijom. Miokarditis i perikarditis povezivani su s influenca infekcijom.
Meta analiza slučajeva ptičje gripe u četirima zemljama pronašla je da je klinički tijek progresija u ARDS i respiratorno zatajenje u 70-100% slučajeva. Srednje vrijeme razvoja ARDS-a bilo je 6 dana. Limfopenija pri prezentaciji je značajan prediktivni faktor progresije u ARDS i smrti.
Teški slučajevi ptičje gripe mogu progredirati u multiorgansko zatajenje. U studiji 12 hospitaliziranih pacijenata s potvrđenom H5N1 influencom, 75% je imalo respiratorno zatajenje, 42% zatajenja srca, a 33% zatajenje bubrega.
Lečenje simptoma gripa
Dijagnosticiranje gripa
Standard dijagnosticiranja influenze A i B je viralna kultura nazofaringealnih uzoraka i faringealnih uzoraka. Dostupni su i brzi dijagnostički testovi, no zbog njihove cijene, dostupnosti i problemima s osjetljivosti, većina liječnika dijagnosticira gripu samo na temelju kliničkih kriterija.
Nalazi kompletne krvne slike i razine elektrolita su nespecifični, no pomažu u dijagnozi. Leukopenija i relativna limfopenija su tipični nalazi pri gripi. Može biti prisutna trombocitopenija.
Prognoza gripa
U pacijenata bez komorbidne bolesti, koji steknu sezonsku gripu, prognoza je jako dobra. ipak, neki pacijenti imaju produženo vrijeme oporavka i ostaju slabi i umorni tjednima.
Prognoza u pacijenata s ptičjom gripom je povezana sa stupnjem i trajanjem hipoksije. Do danas su slučajevi pokazali stopu smrtnosti od 60%. Rizik smrtnosti ovisi o stupnju respiratorne bolesti više nego o bakterijskim komplikacijama (pneumoniji). Malo dokaza je dostupno u svezi dugoročnih učinaka bolesti na preživjele. Stopa smrtnosti za one zbrinute u većini razvijenih zemalja je znatno niža.
Američki CDC procjenjuje da je sezonska gripa odgovorna odgovorna za prosječno više od 20 000 smrti godišnje. Stope smrtnosti su najviše u novorođenčadi i starijih.
