Die Tumorsterblichkeit ist stetig gestiegen, aber in letzter Zeit ist mit sinkender Sterblichkeit aufgrund von Dickdarm-, Lungen-, Brust- und Prostatakrebs eine Stagnation aufgetreten. Alle 3. krank werden und alle 5. stirbt an einem Tumor. Tumorzellen entziehen sich Wachstumskontrollmechanismen, Antigene erscheinen auf der Zelloberfläche, die theoretisch als Ziel dienen könnten Antitumor-Therapien . Basierend auf experimentellen und klinischen Daten, die der Organismus ablehnen kann Tumor Die Theorie der Immunüberwachung wurde aufgestellt.

Tumorursprung und -entwicklung

Die Vaskularisation stellt die Grenze zwischen Tumorbildung und -entwicklung dar. Normalerweise hält der Körper ein Gleichgewicht zwischen Sterben und Zellerneuerung aufrecht, so dass Anzahl und Architektur eines Organs gleich bleiben.

Eine Zelle, die die Regulationsmechanismen vermeidet, beginnt sich autonom und zwecklos zu teilen, was zu einem Neoplasma oder Tumor führt. Gutartige Tumoren wachsen gut auf das umgebende Gewebe beschränkt, während bösartige das gesunde Gewebe infiltrieren, das durch Lymphome verbreitet wird, und Blut . Die veränderte Zelle durchläuft mehrere Stadien, bevor sie zu einem metastasierenden Krebs wird:

Gentechnisch veränderte Zelle -> Hyperplasie -> Dysplasie -> Carcinoma in situ -> invasiver Krebs

Genetischer Hintergrund

Akkumulierte Mutationen in Genen, die für die Zellproliferation und -kontrolle essentiell sind, führen zur Bildung defekter Proteine.

Onkogene

Mutierte Formen normaler Gene (Protoonkogene), deren Produkte das Zellwachstum stimulieren. Protoonkogene codieren Proteine, die Wachstumssignale in das Zellinnere bringen, und ihre Mutation kann zu einer übermäßigen Proliferation führen, d. H. übermäßige Produktion dieser Proteine.

– Sarkome und Gliome produzieren von Blutplättchen abgeleitete Wachstumsfaktoren
– Schaffung veränderter Wachstumsstimulatoren
– Bildung von aberranten Rezeptoren, die die Zellen mit Wachstumssignalen überfluten, auch wenn sie nicht aktiviert sind.

Das bekannteste Onkogen ist  Rennen ,, ,,.  und das ras-Protein steckt im eingeschalteten Zustand fest. 

Tumorsuppressionsgene

Diese Gene hemmen die Zellteilung durch Signale, die an den Zellkern weitergeleitet werden, und ihre Mutation kann zu Malignität führen. Das bekannteste Beispiel ist gen RB  (Retinoblastom-Tumor), der das Protein pRB (DNA-Duplikationsbremse) codiert. Seine Mutation produziert ein nicht inaktives Protein, so dass sich die Zelle ständig vermehren kann. Gen p53  mit seinem Protein durch DNA-Bindung und p21-Proteinsynthese stoppt die Teilung beschädigter DNA.

Ein Gen zur Überprüfung und Reparatur von DNA

Sie kontrollieren das genetische Material und treten durch ihre Proteine nicht mehr in die nächste Teilungsphase ein, wenn sich die DNA nicht richtig verdoppelt hat. Sie können Apoptose verhindern oder induzieren, und durch Mutation können Zellen Apoptose vermeiden.

Die Genexpression in einer Tumorzelle ist quantitativ und qualitativ gestört.

Tumorwachstum

Schlafende Tumorzellen können jahrzehntelang im Körper überleben, bevor sie die Durchblutung und ihren bösartigen Phänotyp herstellen

Angiogenese

Damit ein Tumor wachsen kann, muss er seine eigene Blutversorgung aufbauen. Zellen auf der Oberfläche des Tumors wachsen ständig und wandern in die Mitte des Knotens, wo sie nekrotisieren. Obwohl sie einen gemeinsamen Vorfahren haben, sind die Zellen genetisch instabil und unterscheiden sich im Laufe der Zeit zunehmend in Größe, Form, Wachstumsrate, antigenen Eigenschaften, Empfindlichkeit gegenüber externen Faktoren und metastatischem Potenzial.

Einige Zellen sezernieren einen TAF-Faktor (  Tumorangiogenesefaktor wird auch von Makrophagen ausgeschieden), was das Einwachsen neuer Blutgefäße und die Infiltration in das umgebende Gewebe stimuliert.

Metastasierung

Metastasen sind biologisch selten, aber klinisch häufig. Die Zelle löst sich zuerst vom Primärtumor, infiltriert das umgebende Gewebe, tritt in ein Blut- oder Lymphgefäß (oder ein Hohlorgan) ein, wandert durch sie hindurch, greift nach der Wand, implantiert, vermehrt sich und stellt eine neue Durchblutung her. Jeder Schritt betrifft das körpereigene Abwehrsystem.

Tumorantigene

Tumorantigene sind Peptide, die durch Verarbeitung von Tumorproteinen zu T-Lymphozyten gebildet werden, die durch MHC I- oder MHC II-Moleküle dargestellt werden.

1. Beweis

– Methoden wohnen
a) Immunisierungsmethoden

b) Übertragung der Adoptivimmunität

c) passive Übertragung der Immunität

d) Neutralisationstest

e) Hauttest verzögerte Überempfindlichkeit
– Methoden in vitro
a) Wechselwirkung von Lymphozyten und Tumoren
b) Antigennachweis durch Antikörper

– Genetischer Ansatz

In-vivo-Methoden

a) Immunisierungsmethode

Die beste und älteste Methode zum Nachweis von Tumortransplantationsantigenen. Wenn ein Mitglied eines reinen Stammes mit einem in diesem Stamm induzierten Tumor immunisiert wird, kann das sekundäre Tumortransplantat abgestoßen werden, wenn es Tumortransplantatantigene enthält. Die Immunisierung wird durch Ligation oder chirurgische Entfernung des Tumors oder durch Verabreichung kleiner Mengen lebender oder toter Tumorzellen erreicht. Die Virulenz von Tumorzellen kann unter Beibehaltung der Antigenität durch ionisierende Strahlung, sukzessives Einfrieren und Auftauen, Zytostatika und Iodacetat verringert werden.

Beispiel: Bei einer Maus wird der Tumor durch chemische Mittel verursacht, er wird chirurgisch immunisiert und nach der Transplantation wird der Tumor abgestoßen, wodurch das Vorhandensein von TSTA nachgewiesen wird

b) Adaptive Immunitätsübertragung

Die Immunität wird durch Injektion sensibilisierter Lymphozyten in den syngenen Organismus übertragen, und die Immunisierung ist erfolgreich, wenn der Tumor Transplantat-Tumorantigene aufweist.

c) Passive Übertragung der Immunität

Die Serumimmunisierung ist normalerweise nicht erfolgreich, aber bei seltener Hemmung (RNA-Viren, Leukämien) ist das Wachstum häufiger (Tumoren, die durch DNA-Viren, chemische oder physikalische Agenzien verursacht werden).

d) Neutralisationstest

Die Antitumoraktivität sensibilisierter Lymphozyten wird bestimmt. Lymphozyten werden in einem bestimmten Verhältnis mit lebenden Tumorzellen gemischt, in den syngenen Wirt injiziert und die Dynamik des Tumorwachstums wird überwacht. Durch Ändern des Verhältnisses kann die Immunität annähernd quantitativ bestimmt werden.

e) Hauttest mit verzögerter Überempfindlichkeit

Verschiedene Extrakte von lebenden oder toten Tumorzellen werden in die Haut eingeleitet und das Auftreten von Rötungen oder Schwellungen, die durch eine reichliche Infiltration von Entzündungszellen, insbesondere Lymphozyten und Makrophagen, gekennzeichnet sind, wird überwacht. Das Verfahren kann verwendet werden, um die spezifische Empfindlichkeit gegenüber dem Tumor, bei Patienten und im immunisierten Organismus zu bewerten. Es ist ein Synonym für zelluläre Überempfindlichkeit und der Test erkennt eine zellvermittelte Immunität.

In-vitro-Methoden

Eine schnellere, einfachere Methode, die unter definierten Bedingungen durchgeführt wird, bestimmt die quantitativen Beziehungen besser und eignet sich aufgrund der Instabilität ethischer Barrieren zur Untersuchung menschlicher Tumoren. Bei nachgewiesenen Antigenen ist jedoch nicht sicher, ob sie transplantierbar sind und welche Bedeutung sie haben. Das Verfahren basiert auf der Untersuchung der Wechselwirkungen von Tumorzellen mit sensibilisierten Lymphozyten und / oder mit spezifischen Antikörpern.

Wechselwirkung von Lymphozyten und Tumoren (Antigene)

Lymphozyten und Tumorzellen werden gemischt und die Lymphozytenproliferation (3H-Thymidin) und die Zytokinsekretion werden überwacht. Die direkte Wirkung von zytotoxischen T CD8 + -Lymphozyten wurde durch Trypanblau-Färbung und Messung toter Tumorzellen, Messung der nach Membranschädigung anschließend markierter Zellen freigesetzten Radioaktivität, Zählung lebender Tumorzellen, die am Medium haften, und Bestimmung der Fähigkeit von Tumorzellen beobachtet Kolonien bilden.

Nachweis von Tumorantigenen mit Antikörpern

Die zytotoxische Wirkung von Antikörpern auf den Tumor oder durch Bindung an den Tumor wird beobachtet.

Genetischer Ansatz

In Bakterien amplifiziert es die cDNA, die durch aus Tumoren isolierte Schimmel-mRNA gebildet wird. Die isolierte DNA wird in eine eukaryotische Zelle übertragen, die eine hohe Konzentration an MHC-I-Molekülen exprimiert, wodurch größere Proteinmengen für die Analyse hergestellt werden können.

Eigenschaften von Tumorantigenen

Tumorantigene

Die meisten ähneln den normalen Zellen, aus denen der Tumor stammt (speziesspezifische gewebsangepasste Antigene) und sind meist Glykoproteine. Bei spontanen Tumoren sind Antigene im Gegensatz zu den experimentell induzierten schwieriger zu erkennen, weniger häufig und lösen keine Transplantatabstoßungsreaktion aus.

Es gibt zwei Arten von Antigenen:

– –  Tumorspezifische Antigene , TSA – werden in keiner normalen Zelle gefunden und sind wirklich spezifisch

– –  Tumor-assoziierte Antigene , TAA – sind für den Wirt nicht neu, da sie auf embryonalen Gewebezellen, auf Zellen während einer Virusinfektion und auf normalen Zellen in niedrigeren Konzentrationen gefunden werden

– –  Transplantieren Sie Tumorantigene , TATA – einschließlich TSA oder TAA

Sie können gefunden werden:

Und)  auf der Oberfläche – ähnlich wie Antigene, die mit dem Gewebe übereinstimmen – dienen als theoretisches Ziel von Antikörpern oder sensibilisierten Lymphozyten, die eine Zelllyse verursachen können

b)  im Inneren – interessant für die Untersuchung der malignen Transformation und als Marker für Tumoren

c) in der Umwelt – nach Nekrose oder spontaner Freisetzung, verantwortlich für die Produktion von Blockierungsfaktoren, die eine Verbesserung des Immunwachstums bewirken. Sie dienen auch zur Diagnose und Beurteilung von Tumor Peter (afp bei Hepatomen).

Der größte Teil der Forschung wurde an Tierversuchsmodellen, insbesondere an Mäusen, durchgeführt, während ein kleinerer Teil an spontan gebildeten Tumoren durchgeführt wurde.

TSA (tumorspezifische Antigene)

Sie gehören meist zur Familie der Hitzeschockproteine ( HSP  ), bei dem es sich um eine große Anzahl löslicher zellulärer Proteine handelt, die auf molekularer Basis klassifiziert werden  Peter. Sie kommen auch in normalem Gewebe vor und sind nicht immunologisch aktiv. HSP-Tumoren verursachen jedoch eine spezifische Tumorimmunreaktion, da ein Peptid inseriert wird, das an Vorläuferzellen (Makrophagen oder dendritische Zellen) bindet und in den Umbauprozess für endogene und exogene Antigene eintritt und wird auf der Oberfläche der Präsentationszelle innerhalb von MHC-I oder MHC-II vorgeschlagen.

1. Verursacht durch chemische Mittel

Sie haben einzigartige und unwiederholbare Antigene. Durch Einnahme oder Einreiben von Karzinogenen (polyzyklische Kohlenwasserstoffe, aromatische Amine, Azofarbstoffe und Nitrosoverbindungen) in die Haut. Sie haben starke individuelle Antigene, die als transplantierbar wirken und spezifisch für einen bestimmten soliden Tumor sind.

2. Mit physischen Mitteln herausgefordert

Sie haben einzigartige und unwiederholbare Antigene. Sie treten nach Einwirkung ionisierender Strahlung, chronischer mechanischer oder thermischer Reize oder nach Implantation inerter Zellophan- oder Metallschichten in das Gewebe auf, die die interzelluläre Kommunikation unterbrechen. Antigene sind weniger immunogen.

3. Verursacht durch Viren

Für das Virus charakteristische Tumorantigene werden exprimiert, zusammen mit denen neben dem onkogenen DNA- oder RNA-Virus auch Antigene eines zufälligen Virus exprimiert werden können. Viren verursachen eine Lyse der Wirtszelle und bei einer produktiven Infektion übernimmt das virale Genom die genetische Kontrolle über den Stoffwechsel und erzeugt seine eigenen Bestandteile, die sich zu Viren aneinander binden. Bei einer integrierten Infektion kann eine maligne Zelltransformation auftreten.

Proviren wirken als Teil des einheimischen genetischen Materials und es kann lange dauern, bis sich eine normale Zelle transformiert. Virusproteine (Antigene) reagieren mit Proteinen, die für die Zellregulation essentiell sind (Produkte von Suppressionsgenen) und entfernen diese. Einige der DNA-Viren sind: Papovirus, Adenovirus und Herepsvirus. RNA-Viren (Retroviren) bauen ihr Genom in die Zelle ein und somit erfolgt eine komplementäre DNA-Synthese zum RNA-Virus mit dem Enzym reversible Transkriptase (RNA-abhängige DNA-Polymerase), die von viraler RNA codiert wird.

Beispiele für RNA-Viren sind HIV und HTLV (Human T Cell Leukemia Virus).
Da Antigene durch das virale Genom bestimmt werden, sind sie für alle Antigene, die durch dasselbe Virus verursacht werden, gleich.

TAA

Auch in normalen Zellen in kleineren Mengen vorhanden.

1. Onkofetale Tumorantigene

Makromoleküle in hohen Konzentrationen in der Embryonalperiode vorhanden, während bei einem Erwachsenen nur Spuren vorhanden sind. Sie sind schwach immunogen und ihr Wiederauftreten kann mit Tumoren assoziiert sein oder nicht. Das Wiederauftreten wird durch Aktivierung embryonaler Gene verursacht (Dedifferenzierung durch neoplastische Transformation). Die bekanntesten sind karzinoembryonales Antigen und Alpha-Fetoprotein und TL-Antigen, ein differenzierendes Thymusantigen, das auf Zellen bei muriner Leukämie vorhanden ist.

2. Onkogene Proteine

Antigene, die von zellulären Onkogenen kodiert werden. Sie werden normalerweise in kleinen Mengen gefunden, die von Protoonkogenen codiert werden. Der Rezeptor für den Wachstumsfaktor Neu kommt in sehr geringen Mengen und in Brusttumoren in großen Mengen vor und kann eine Immunantwort stimulieren. Einige onkogene Proteine unterscheiden sich von normalen und können als TAA fungieren.

3. Tumorantigene vom histologischen Typ

Antigene, die den meisten Tumoren des gleichen histologischen Typs und der gleichen Eigenschaft gemeinsam sind, sind menschliche Tumoren.

Aufteilung der Antigene nach Struktur und genetischer Herkunft

1. Produkte von mutierten Onogenen und Suppressionsgenen
Aus dem Zytoplasma werden Tumore mit MHC-I und MHC-II auf der Oberfläche präsentiert, sind jedoch nicht das Ziel von Antitumor-Lymphozyten bei Patienten.

2. Produkte anderer mutierter Gene
Früher galten sie als TSTAs und sind in Tumoren vorhanden, die durch chemische oder physikalische Mittel verursacht wurden, weil sie eine zufällige Mutation eines Gens verursachen.

3. Überexpression normaler Genprodukte
Normale Proteine, die in geringen Konzentrationen und in Tumoren in hohen Konzentrationen vorhanden sind. – – Tyrosinase – ein Enzym, das nur in Melanozyten vorhanden ist und eine größere Menge von löst eine Immunantwort aus.

4. Expression von verdrängten Produkten normaler Gene
Proteine sind nur in einer bestimmten Phase der Embryonalentwicklung vorhanden und treten bei der malignen Transformation sowie im falschen Gewebe und zur falschen Zeit wieder auf und verursachen eine Immunreaktion.

a) MAGE – Melanomantigen

b) CT-Gruppe des Krebs-Hoden-Antigens

5. Veränderte Glykolipid- und Glykoprotein-Antigene
In menschlichen und experimentellen Tumoren und Zielen sind Tumorimmuntherapie und diagnostische Marker vorhanden. Diese Tumoren exprimieren veränderte Ganglioside, Blutgruppenantigene und Mucine.

6. Gewebespezifische Differenzierungsantigene
Folge der Deregulierung der Genexpression (TL-Antigen)

7. Antigene, die von onkogenetischen Viren kodiert werden

8. Onkofetale Antigene

Humane Tumorantigene

Sie wurden in vitro und in vivo untersucht

Und) In vitro
– lässt keinen Rückschluss auf die Fähigkeit zu, eine Immunabstoßung von Tumoren zu induzieren.

b) Wohnen
– Hauttest der späten Überempfindlichkeit gegen Extrakte eigener Tumorzellen. Die Bildung von Tumorknoten wird verringert, wenn den injizierten Zellen Lymphozyten zugesetzt werden.

Beim Menschen gefundene Antigene werden in drei Gruppen eingeteilt:

1. Antigene, die für den histologischen Ursprung charakteristisch sind
– Dickdarm, Lunge, Haut, Schilddrüse
– Patienten mit malignem Melanom zeigen eine Reaktivität gegenüber Melanomen anderer Patienten, reagieren jedoch nicht auf andere Tumoren

2. Virale Antigene
– Epstein Barr Virus -> Burkitt-Lymphom, Nasopharynxkarzinom, infektiöse Mononukleose
– Einfaches Hrpes-Virus Typ 2 -> Gebärmutterhalskrebs
– Typ C -> Leukämie
– Heliobacter pylori (bac.) -> Magenkrebs

3. Onkofetale Antigene
– Glykoproteine, die sekretorische Produkte sind und zur Diagnose und Prognose der Krankheit verwendet werden, aber nicht an der Abstoßung von Tumoren beteiligt sind
– – alpha Fetoprotein – das Hauptserumprotein des embryonalen Alters, das bei Leberschwärze, Hepatitis, Lebertumoren, chronischer Hepatitis und Colitis ulcerosa vorhanden ist
– karzinoembryonales Antigen – Darmkrebs und Rektum

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Tumoren, die Antigene teilen

Immunreaktion gegen Tumor

Tumorzellen sind genetisch instabil und unterliegen einer Apoptose, und apoptotische Vesikel enthalten Antigene, die Lymphozyten über Raubzellen aktivieren.

Immunresistenz gegen Tumor

Das Immunsystem des Wirts spielt eine wesentliche Rolle bei der Tumorbildung. Tumoren, insbesondere des hämatopoetischen Systems, treten häufiger bei Tieren mit geschwächtem Immunsystem durch Bestrahlung, Immunsuppressiva, Antilymphozytenserum oder neonatale Thymektomie auf. Eine reichliche Infiltration des Tumors durch Lymphozyten, Makrophagen und Plasmazellen ist ein Hinweis auf eine Immunantwort auf den Tumor.

Eine Person entwickelt gleichzeitig eine Immunität gegen einen Tumor, weil die Injektion der Zellen dieses Tumors an eine andere Stelle, an der der Körper Widerstand zeigt. An der Reaktion auf Tumoren sind unspezifische und spezifische Immunreaktionen (zellulär und humoral) beteiligt. Die zelluläre Antwort umfasst Lymphozyten, NK-Zellen, Makrophagen, Monozyten, Petertozyten, Eosinophile und andere polymorphkernige Leukozyten. Verschiedene Antikörper sind am Humor beteiligt.

Zelluläre Immunität

Zytotoxische T-Lymphozyten

Bei direktem Kontakt können sie die Zelle durch einen Mechanismus über das in MHC-I vorgeschlagene Antigen zerstören, aber viele Tumoren exprimieren MHC-I-Moleküle schwach, wodurch die zytotoxische Wirkung von CD8 + -Lymphozyten begrenzt wird. Sensibilisierte Lymphozyten eines immunisierten Spenders oder einer Person mit einem progressiven Tumor, die in Kontakt mit dem Antigen Zytokine freisetzen, können ebenfalls abtöten, aber Tumore verursachen im Gegensatz zu Bakterien und Viren keine Zytokine und Chemokine, die für die Vorläuferzellspezifik erforderlich sind T-Lymphozyten. .

NK-Stationen

nk Zellen

Sie können Tumorzellen ohne vorherige Sensibilisierung abtöten, und die Kohlenhydratkomponenten von Glykoproteinen, die in die Membran von Zielzellen eingebettet sind, sind am Erkennungsprozess beteiligt.

Nach der Bindung an die Zelle setzt es lösliche Faktoren frei, die dazu führen, dass die Zelle lysiert. Es trennt sich dann und verbindet sich mit einer anderen Station. Ihre Aktivität wird durch Interferone und die Hemmung durch Antigen- und Tumorkomplexe stimuliert.

Makrophagen und Monozyten

Teilnehmer am afferenten und efferenten Teil der Immunreaktion. Die Immunität kann passiv durch Peritonealmakrophagen übertragen werden, ebenso wie ihre Fähigkeit, Tumorzellen in vivo durch Insertion des Inhalts ihrer Lysosomen abzutöten. Ihre Antitumoraktivität basiert auf lytischen Enzymen und Metaboliten der reaktiven Sauerstoffspezies und Lachgas.

Ihre Toxizität kann spezifisch oder unspezifisch sein. Sie tragen auch Rezeptoren für fc-Antikörper. Sie werden nach Behandlung von Tieren mit unspezifischem Retikuloendtothel (BCG) unspezifisch zytotoxisch und erkennen und zerstören selektiv Zellen mit malignen Merkmalen und können aus Tumoren isoliert werden.

Humorale Immunität

Die Empfindlichkeit gegenüber Antikörpern ist schwach und unterschiedlich. In einigen Fällen kann die Immunität durch das Serum immunisierter Tiere passiv durch Antikörper übertragen werden, aber häufiger kommt es nach Verbesserungen zu einer Wachstumsverstärkung.

Antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität

Antikörper nach Bindung an den Tumor machen ihn anfällig für eine durch Makrophagen und NK-Zellen vermittelte Lyse.

Komplementabhängige Zytotoxizität von Antikörpern

Es ist nicht vorhanden, außer bei Leukämien, insbesondere bei diesen verzauberten RNA-Viren. Solche Antikörper treten manchmal in den frühen Stadien der Krankheit (Melanom) oder nach chirurgischer Entfernung auf.

Blockierungsfaktoren

Oft im Serum von Wirten mit progressiv wachsenden Tumoren gefunden, die spezifische zytotoxische T-Lymphozyten in ihrer Antitumoraktivität hemmen, und dies sind Antikörper, Immunkomplexe, aber auch die Tumorantigene selbst. Die passive Übertragung von Serum in vivo induziert eine Immunverstärkung des Tumorwachstums.

Immunüberwachung von Tumorzellen

Das Immunsystem überwacht ständig den Körper und zerstört bösartige Zellen, um die antigene und genetische Integrität zu erhalten. Der Hauptzweck der Transplantationsreaktion wäre es, den Organismus vor Tumoren zu schützen. Nach einigen Meinungen spielt dieses System zu Beginn eine Rolle bei der Eliminierung von Tumorzellen und nicht, wenn der Tumor bereits klinisch wahrnehmbar ist.

Vermeidung von Tumoren durch Immunabwehr

1. Schlechte Immunogenität / MHC-1-Mangel

Das Fehlen von MHC-I, Beta2-Mikroglobulin und anderen Teilen des Antigen-Prozessierungsmechanismus (Proteasom) hemmt die Aktivität von zytotoxischen CD8 + -Lymphozyten. Patienten mit einem Tumor, der kein MHC-I exprimiert, haben eine schlechtere Prognose. Eine schwache Immunantwort kann das Tumorwachstum stimulieren, da eine kleine Menge sensibilisierter Splenozyten oder Antikörper gegen das Tumorinokulum dessen Wachstum beschleunigt.

2. Immunselektion

Immunangriffsempfindliche Tumorzellen zerfallen und resistente Zellen, die durch Induktion einer Immunreaktion (Tumorkorrektur) phänotypisch modifiziert wurden, überleben.

3. Antigenmodulation

Reversibles Verschwinden des Antigens von der Oberfläche, während Antikörper (TL-Antigen bei Leukämie) oder Peterking des Antigens durch Glycocalyx vorhanden sind.

4. Fehlender Costimulator / MHC-II

Ein Signal für die Aktivierung von TH-Lymphozyten kommt von dem Antigenrezeptor, der an das Antigen fusioniert ist, das MHC-II ausgesetzt ist, und das andere Signal durch die Wechselwirkung von CD80 (B7) auf der Vorläuferzelle und CD28-Molekül auf T-Lymphozyten, was die IL-2-Produktion stimuliert und T-Lymphozyten-Proliferation. T-Zellen können über CTLA-4 inhibiert werden, das wie CD28 zur gleichen molekularen Familie gehört und auf CD8 + -Lymphozyten exprimiert wird. Eine schlechte Aktivierung kann zu Klonanergie führen. Der Tumor kann andere für die Lymphozytenadhäsion essentielle Zellen verlieren und zu einer Verschiebung von TH1 zu TH2 führen. Die Zytokin-Mikroumgebung kann eine feindliche Umgebung für Lymphozyten schaffen und deren Teilung verhindern (TGF-beta).

5. Antigenfreisetzung / Rauchvorhang

Die Wirkung von zytotoxischen Zellen und Antikörpern erfordert eine bestimmte lokale Dichte von Antigenen, aber wenn sie ständig freigesetzt werden, wird ein sogenannter „Rauchvorhang“ erzeugt.

6. Schleichtheorie

Tumorzellen sind zunächst zu klein und später zu groß. Der Tumor ist schneller als der Effektorbogen des Immunsystems.

7. Nichtreaktivität des Immunsystems

a) Toleranz gegenüber vertikal übertragenen onkogenen Viren (spezifisch erworbene Immuntoleranz)

b) Toleranz aufgrund einer unangemessenen Überdosierung des Tumorantigens
c) Unspezifische natürliche, iatrogene oder tumorinduzierte Toleranz (VEGF – vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor oder TGF-beta, der die Stimulation von T-Lymphozyten mit IL-2 hemmt).
Tumore treten häufiger bei Kindern aufgrund ihrer Unterentwicklung und bei älteren Menschen aufgrund von Erschöpfung auf. Unterdrückungsmechanismen sind auch an der Immunreaktion beteiligt, und eine Erhöhung der Anzahl von CD25 + -Lymphozyten führt zur Unterdrückung der Antitumorantwort.

8. Theorie der Blockierungsfaktoren

Das Serum eines progressiven Tumorträgers kann die zelluläre Zytotoxizität in vitro blockieren, während das Serum eines regressiven Tumororganismus diesen Effekt nicht hat.

Tumorimmuntherapie

Immuntherapie basiert auf der Stimulierung der Immunantwort des Patienten auf den Tumor, ist jedoch in der Therapie nicht erfolgreich, in der Prophylaxe jedoch erfolgreich.

Passive Immuntherapie

Übertragung spezifischer Antikörper, die in einem anderen Organismus derselben oder verschiedener Spezies hergestellt wurden. Es besteht das Risiko einer Wachstumsverstärkung, eines schlechten Eintritts von Antikörpern in den Tumorknoten und ihrer Bindung an normale Zellen (gleiches Antigen, Bindung an den fc-Rezeptor), und sie können antigen sein. Antikörper können auch in eine Tumorzelle (Toxin), ein zytostatisches oder ein radioaktives Isotop gelangen.
 
Erfolge wurden bei der Behandlung von B-Lymphomen mit monoklinen Antikörpern gegen das Antigen CD20 / 22/52, bei Brustkrebs gegen HER2 / Neu (Herceptin) und bei Leukämie mit B- und T-anti-idiotypischen Antikörpern sowie bei der aktiven Impfung gegen Idiotypen erzielt von B-Lymphom kann durchgeführt werden. Antikörper neutralisieren Wachstumsfaktoren und Angiogenese blockieren Wachstumsfaktorrezeptoren.

Adaptive Immuntherapie

Die Übertragung sensibilisierter Lymphozyten kann schützen, eine Regression verursachen oder das Tumorwachstum verlangsamen.

Spezifische aktive Immuntherapie

Eigene Tumorzellen werden durch Bestrahlung, Hitze, sukzessives Einfrieren und Auftauen abgetötet und zusammen mit dem Adjuvans unter die Haut injiziert (beim Melanom aufgrund üblicher Antigene). Ein vielversprechender Ansatz ist die Manipulation des kostimulatorischen Signals durch Transfektion mit dem Genom, das den B7-Liganden bestimmt. Es ist möglich, ein Spektrum von mit B7 ratifizierten Melanomzelllinien zu erzeugen.
 
In der experimentellen Phase befinden sich zelluläre Impfstoffe, die in drei Typen unterteilt sind:
 
  1. dendritische Zellen
  2. atologische Tumorzellen
  3. Hybridome von Tumorzellen und Vorläuferzellen
 
Es werden Versuche unternommen, Antigene zu entwickeln Peptid die als Impfstoff verabreicht werden würde. Die Impfung gegen die Idiotypen des Non-Hodgkin-Lymphoms und des multiplen Myeloms war erfolgreich.

Nichtspezifische aktive Immuntherapie

Die Verwendung unspezifischer Stimulanzien ist ebenfalls erfolgreich. Zur Stimulation eines unspezifischen retikuloendothelialen Systems wie Zymosan, Glucan, Levamisol, BCG, Corynebacterium parvum, Bordotella pertussis. Die Anzahl und Aktivität immunkompetenter Zellen, die Cytokin-sekretierende Makrophagen aktivieren und MHC-II-Moleküle und B7-kostimulatorische Moleküle exprimieren, nimmt zu.

Dies alles führt zur Aktivierung von TH-Helfer-Lymphozyten und erhöht die zelluläre und humorale Immunität. Durch Injektion von lokalem BCG in den Tumor wird dessen Regression und Metastasierung in die Lymphknoten erreicht. Der Immunstatus ist aufgrund von Zytostatika beeinträchtigt und die Ergebnisse sind nur bei der Behandlung von Melanomen zufriedenstellend.

Restaurative Immuntherapie – Wiederherstellung und Stimulierung der Immunantwort

Antagonisten mit supprimierenden Wirkungen (Cyclophosphamid, Indomethacin-Prostaglandin-Synthetase-Inhibitor) werden verwendet. Die Isolierung und Klonierung von Genen für verschiedene Zytokine hat zu der Möglichkeit einer einfachen Produktion geführt. Interferone, Alpha, Beta und Gamma, IL-1/2/4/5/12, GM-CSF und TNF-Alpha werden in der Therapie verwendet, jedoch ohne großen Erfolg. Antikörper gegen 35] CTLA-4 werden ebenfalls verwendet.
 
Es ist möglich, mit Hitzeschockproteinen geimpft zu werden, die bei Zellschädigung freigesetzt werden und zur Präsentation des HSP-Peptids innerhalb des MHC-I auf professionellen Präsentationszellen führen.

Tumorimmunoprophylaxe

– Impfung gegen onkogene Viren, die bei Versuchstieren erfolgreich sind, aber auch beim Menschen angewendet werden.
– –  Clinoran-Antigenpeptide sind Produkte von Tumorantigenen und einige produzieren Onogene oder Viren.
– –  Experimente mit antiidiotopen Antikörpern, die die Eigenschaften von Antigenen nachahmen.
– HPV-Impfstoff , Hepatitis B Impfung

Erläuterung der im Text genannten Begriffe

Lymphozyten  – zentrale Zellen in einer spezifischen Immunreaktion
NK-Zellen – ein Subtyp von Lymphozyten, die als große körnige Lymphozyten klassifiziert sind und kein klonaler Organismus sind. 

Petertozyten  – große Zellen im Bindegewebe, insbesondere unter der Haut und den Schleimhäuten. Sie binden IgE, das nach Bindung an das Allergen eine Degranulation verursacht. Sie vermitteln die anaphylaktische Überempfindlichkeitsreaktion.

Makrophagen  – Professionelle Phagozyten aus dem Knochenmark wandern als Monozyten durch das Blut und durchstreifen das Gewebe wie reife Makrophagen. Teilnehmer an einer spezifischen und unspezifischen Immunreaktion. 

Unspezifische Immunität  – ist angeboren, die erste Verteidigungslinie, die ohne vorherige Begegnung mit dem Antigen existiert und gegen alle Antigene gerichtet ist. Es basiert auf anatomischen, physiologischen, phagozytischen Barrieren und Entzündungen. 

Molekül B7  – wird auf Präsentationszellen exprimiert und liefert ein kostimulatorisches Signal für T-Lymphozyten, das an das CD28-Molekül bindet, und wird auch auf Makrophagen und B-Lymphozyten gefunden. 

BCG  – –  Bacillle Calmette Guerin ist eine abgeschwächte Belastung  Myobacterium tuberculosis  welches zur Impfung und als Adjuvans für die unspezifische Immunstimulation verwendet wird.

Beta2 – Mikroglobulin  – ein Polypeptid, das an der Struktur von MHC-I beteiligt ist

Energie  – Unfähigkeit, durch Immunreaktion auf Antigene zu reagieren, und kann auftreten, wenn kein anderes Signal vorhanden ist. 

TH1-Lymphozyten  – entzündungshemmende Zellen, die die späte Überempfindlichkeitsreaktion vermitteln. Sie sezernieren Zytokine, aktivieren Makrophagen und können Zielzellen lysieren.

TH2-Lymphozyten  – die Zytokine IL-4/5 absondern und die humorale Immunität stimulieren. 

CTLA-4  – negatives Signal und hemmt die Lymphozytenproliferation (CD28-Antagonist).

Tumortransplantationsantigene  – Antigene, die eine Abstoßungsreaktion gegen Tumortransplantate verursachen können 

Transplantationsreaktion  – Transplantat-Immunabstoßungsreaktion 

Transplantation  – das Verfahren zum Transplantieren von Geweben und Organen von einem Ort zu einem anderen innerhalb desselben Organismus (Autotransplantation) oder von einem Individuum zu einem anderen (Allotransplantation zu einem nicht verwandten Individuum innerhalb derselben Spezies, Xenotransplantation von einer anderen Spezies) 

Reine Tierstämme  – sind syngene Tiere, die durch die Paarung eines Bruders und einer Schwester für mindestens 20 Jahre entstanden sind 

Syngen  – zeigt an, dass zwei Gewebe oder Organismen genetisch identisch sind, z. B. eineiige Zwillinge oder reine Tierstämme

Entzündung  – stereotype Standardreaktion des Organismus auf Schäden und Beginn einer spezifischen Immunreaktion. 

Zytotoxische T-Lymphozyten  Exekutiv-Effektor-Lymphozyten, die in direktem Kontakt Zielzellen abtöten können, ohne dass Antikörper und Komplemente vermittelt werden. Sie erkennen Antigene, die durch MHC-I-Moleküle dargestellt werden. Sie sind Hauptmediatoren der zellulären Immunität, der späten Überempfindlichkeit, der Abstoßung von Transplantaten und Tumoren sowie der Abtötung der eigenen infizierten Zellen. 

CD8  – ein heterodimeres Molekül auf zytotoxischen Lymphozyten, das wie ein Rezeptor wirkt, der an die alpha3-Domäne von MHC-I bindet und an der Signalübertragung während der Aktivierung von T-Lymphozyten beteiligt ist.

Quelle

Taradi M et al.: Immunology. Medicinska Naklada, Zagreb, 2010

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