Produktname: (Nimotuzumab) CIMAher ® Darreichungsform
: Injektion IV.
Stärke: 5 mg/ml
Präsentation: Karton mit 4 10- ml-Blüten Inhaber des Gesundheitsregisters , Land: Zentrum für Molekulare Immunologie, Kuba Herstellerland: 1. Zentrum für Molekulare Immunologie, Kuba
– Anlage zur Herstellung therapeutischer Antikörper (ANTYTER) .
Wirkstoff.
– Werk 3.
Formulierung, Abfüllung und Verpackung.
– IFA-Produktionsstätte.
Wirkstoff.
Registrierungsdatum: 19. Februar 2002.
Zusammensetzung Jede Birne enthält:
Substanz: Menge
Nimotuzumab 50,0 mg
Dinatriumphosphat
Monobasisches Natriumphosphat
Natriumchlorid
Polysorbat 80
Wasser für Injektionszwecke csp
Gültigkeitsdauer: 36 Monate.
Therapeutische Hinweise:
– Behandlung von fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren in Kombination mit Strahlentherapie und/oder
Chemotherapie.
– Behandlung von erwachsenen Patienten mit hochgradig bösartigen Gliatumoren: Glioblastoma multiforme und anaplastisches Astrozytom, in Kombination mit Strahlentherapie.
– Behandlung von pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierten hochgradigen Gliatumoren in Kombination mit Strahlentherapie und Radiochemotherapie .
– Behandlung von pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden oder refraktären Gliatumoren mit Nimotuzumab.
– Behandlung von Patienten mit bösartigen Ösophagustumoren epithelialen Ursprungs, die in Kombination mit einer Radiochemotherapie nicht funktionsfähig sind.
– Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Adenokarzinom oder metastasiertem Pankreas in Kombination mit einer Chemotherapie.
Kontraindikationen:
Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen dieses oder andere aus oberen Zellen gewonnene Produkte oder andere Bestandteile der Formulierung dieses Produkts.
Vorsichtsmaßnahmen:
CIMAher ® sollte bei Patienten, die einen Behandlungsprimer mit dem murinen monoklonalen Antikörper ior ® egf / r3 erhalten haben, mit Vorsicht verabreicht werden.
CIMAher ® sollte bei Patienten mit chronischen Erkrankungen in Dekompensation wie ischämischer Herzkrankheit, Diabetes mellitus oder arterieller Hypertonie mit Vorsicht angewendet werden. Die Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen.
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:
CIMAher ® enthält keine Konservierungsstoffe in der Formulierung, daher muss CIMAher ® zur Zubereitung des Aufgusses unmittelbar nach dem Öffnen des Bulbus verwendet werden.
CIMAher ® verdünnt in 0,9 % Kochsalzinfusion ist physikalisch und chemisch für 72 Stunden bei einer Temperatur von nicht mehr als 27 °C stabil. Wenn diese Grenzen überschritten werden, sollte die Infusion verworfen werden.
Nebenwirkungen:
Die wichtigsten Nebenwirkungen, die nach der Verabreichung von CIMAher ® auftreten können, sind leichte oder mittelschwere Reaktionen wie:
– Zittern;
– Schüttelfrost;
– Brechreiz;
– Kopfschmerzen;
– Erbrechen;
– Anämie;
– Hypotonie;
– Fieber;
– Erhöhte alkalische Phosphatase, TGP und TGO;
Andere weniger häufige Reaktionen, die auftreten können, sind:
– Schläfrigkeit;
– Orientierungslosigkeit;
– Myalgien;
– motorische Dysphasie;
– Inkohärente Sprache;
– Trockener Mund;
– Rötung Gesichtsschwäche;
– Schwäche in den unteren Gliedmaßen;
– Venenentzündung;
– Erhöhung des Kreatinins;
– Leukopenie;
– Hämaturie;
– Brustschmerzen; und
– Peribukale Zyanose
Diese Nebenwirkungen sind auf die Behandlung mit Analgetika und Antihistaminika in üblichen
Dosen zurückzuführen.
Dosierungen (Posologie) und Art der Anwendung:
– Fortgeschrittene Kopf-Hals-Tumoren:
Die empfohlene Dosis von CIMAher ® beträgt 200 mg einmal wöchentlich über 6 Wochen gleichzeitig mit Strahlentherapie und/oder Radiochemotherapie. Anschließend Dosis von 200 mg alle 15 Tage (Erhaltungsdosis), bis der Allgemeinzustand des Patienten es zulässt.
– Rezidivierende Astrozytome bei Kindern mit hohem Malignitätsgrad und neuer Diagnose:
Die empfohlene Dosis von CIMAher ® beträgt 150 mg / m 2 , gegeben einmal wöchentlich für 6 Wochen als Monotherapie. Anschließend eine Dosis von 150 mg/m 2 alle 15 Tage (Erhaltungsdosis), bis der Allgemeinzustand des Patienten es zulässt.
– Multiforme Glioblastome und anaplastische Astrozytome bei Erwachsenen:
Die empfohlene Dosis von CIMAher ® beträgt 200 mg einmal wöchentlich über 6 Wochen gleichzeitig mit einer Strahlentherapie. Anschließend eine Dosis von 200 mg alle 15 Tage (Erhaltungsdosis), bis der Allgemeinzustand des Patienten dies zulässt.
– Bösartige Neubildungen des Ösophagus nicht operablen epithelialen Ursprungs in Kombination mit Radiochemotherapie :
Die empfohlene Dosis von CIMAher ® beträgt 200 mg, verabreicht einmal wöchentlich über 6 Wochen gleichzeitig mit einer Radiotherapie. Anschließend eine Dosis von 200 mg alle 15 Tage (Erhaltungsdosis), bis der Allgemeinzustand des Patienten dies zulässt.
– Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse in Kombination mit
Chemotherapie:
Die empfohlene Dosis von CIMAher ® beträgt 400 mg einmal wöchentlich in Kombination mit einer Chemotherapie. CIMAher ® wird bei fortschreitender Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität verabreicht. Bei allen klinischen Indikationen wird CIMAher ® intravenös in 250 ml schnell infundierter Kochsalzlösung (30 Minuten) verabreicht. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen: Die Wechselwirkung von CIMAher ® mit anderen Zytostatika wird evaluiert. Bei Anwendung anderer EGFR-Hemmer in Kombination mit einer Strahlentherapie wurde ein Synergismus oder eine Potenzierung der Antitumoraktivität nachgewiesen.
Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:
CIMAher ® wird während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht empfohlen.
Auswirkungen auf das Führen von Fahrzeugen / Maschinen:
Die Auswirkungen von CIMAher ® auf das Führen von Fahrzeugen / Maschinen sind nicht bekannt.
Überdosis:
Die Auswirkungen einer Überdosierung mit CIMAher ® sind nicht bekannt.
Pharmakodynamische Eigenschaften:
CIMAher ® ist ein humanisierter Antikörper, der den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGF-R) mit hoher Affinität erkennt.
EGF-R ist ein 170-kDa-Membran-Glykoprotein. Seine intrazelluläre Domäne ist mit einer spezifischen Protein-Tyrosinkinase-Aktivität verbunden und seine Überexpression durch Tumorzellen verändert die Regulation des Zellzyklus (zunehmende Proliferation), blockiert die Apoptose, fördert die Angiogenese, erhöht die Motilität, Adhäsion und Invasivität.
CIMAher ® blockiert die Ligandenbindung an EGF-R und wirkt durch Hemmung der Tyrosinaktivitätsrezeptorkinase, die in den zellulären Signalweg eingreift, der an der Zellproliferation beteiligt ist. CIMAher ® hat eine antiangiogene, antiproliferative und proapoptotische Wirkung in jenen Tumoren, die EGF-R exprimieren, und hemmt so das Wachstum von Tumorzellen epithelialen Ursprungs in vitro und in vivo.
Wirkungsweise von CIMAher ®
– Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren im fortgeschrittenen Stadium:
Bei Patienten mit Tumorläsionen im Stadium III und IV besteht die onkoespezifische Behandlung aus einer Strahlentherapie oder Radiochemotherapie. Der Prozentsatz des objektiven Ansprechens (vollständige und teilweise Überweisungen) auf die Standardtherapie beträgt 30–40 % bzw. 50–60 %. Die Anwendung von CIMAher ® gleichzeitig mit Strahlentherapie und/oder Radiochemotherapie erhöht den Prozentsatz des objektiven Ansprechens auf Werte zwischen 70 (Radiotherapie und Nimotuzumab) und 100 % (Chemoradiotherapie und Nimotuzumab), während die Gesamtüberlebensrate von Patienten, die mit der Kombination Nimotuzumab behandelt werden und Radiochemotherapie beträgt 70 % nach 30 Monaten Nachbeobachtung.
– Pädiatrische Patienten mit rezidivierenden und/oder refraktären hochgradigen Astrozytomen:
Bei Patienten mit rezidivierenden Hirntumoren, die refraktär gegenüber Operation, Bestrahlung und zytostatischer Therapie sind, beträgt die Lebenserwartung etwa 1 Monat. Die mediane Überlebensrate bei dieser Art von pädiatrischen Patienten, die eine Monotherapie mit CIMAher ® in einer Dosis von 150 mg / m 2 erhalten, beträgt 8,9 Monate. Die Kontrolle und Stabilisierung der Krankheit ist bei dieser Patientengruppe bemerkenswert.
– Pädiatrische Patienten mit Gliatumoren mit hochgradiger neu diagnostizierter Malignität in Kombination mit Strahlentherapie und Radiochemotherapie:
Bei pädiatrischen Patienten mit diffusem, neu diagnostiziertem Hirnstammgliom die Kombination von Nimotuzumab mit Strahlentherapie und Vinorelbin (20 mg/m 2 ). Das primäre Ziel der Studie war die Ansprechrate, die bei 96 % der Patienten beobachtet wurde. Die Kombination wurde ohne akute Nebenwirkungen gut vertragen. Elf von 16 Patienten zeigten ein Lokalrezidiv und wurden erneut bestrahlt. Die progressionsfreien Überlebensraten und das Gesamtüberleben betrugen 8,5 bzw. 15 Monate. Die progressionsfreie Überlebensrate bei erneut bestrahlten Patienten (11) betrug 8,3 Monate im Vergleich zu 8,5 Monaten bei den übrigen (14). Die mediane Überlebenszeit für diese Gruppe im Rezidiv bestrahlt war 13,3 Monate, während für die Patienten, die im Rezidiv nicht
bestrahlt wurden, 12 Monate (p = 0,03) betrug.
– Erwachsene Patienten mit multiformen Glioblastomen und anaplastischen Astrozytomen:
Bei Patienten mit hochgradig bösartigen astrozytären Tumoren entspricht die erwartete Überlebenszeit bei Strahlentherapie allein 12 Monaten für Tumoren, die als multiformes Glioblastom klassifiziert sind, und 24 Monaten für Grad-III- oder anaplastische Astrozytome. Bei Patienten, die mit CIMAher ® in Kombination mit einer Strahlentherapie behandelt wurden, betrugen die Werte der medianen und mittleren Überlebenszeit, die Träger von Glioblastoma multiforme erreichten, 16,30 bzw. 20,45 Monate. Bei Patienten mit anaplastischem Astrozytom, die die Kombination erhalten, beträgt die mittlere Überlebenszeit 30,03 Monate.
In Post-Marketing-Studien wurde beobachtet, dass das mediane progressionsfreie Überleben und das mediane Intention-to-treat-Überleben für diese Art von Patienten 8,6 Monate bzw. 12,23 Monate betrugen. Gemäß dem histologischen Grad betrug die mediane Überlebenszeit für Patienten mit Glioblastom 10,56 Monate und für das anaplastische Astrozytom 28,26 Monate. Die 24-Monats-Überlebensrate betrug 21,6 % bzw. 57,1 %.
– Patienten mit bösartigen Ösophagustumoren epithelialen Ursprungs, die in Kombination mit Strahlentherapie und Chemotherapie nicht operabel sind:
Bei Patienten mit bösartigen Tumoren der Speiseröhre, die eine Standardtherapie erhalten, beträgt die erwartete Überlebenszeit 3 Monate, wohingegen bei Patienten, die mit CIMAher ® in Kombination mit Radium und Chemotherapie behandelt werden ergibt eine mediane Überlebenszeit von 8,1 Monaten.
Eine klinische Kontrolle der Erkrankung wird bei mit CIMAher ® plus Chemoradiotherapie behandelten Patienten bei 60,9 % erreicht, während bei Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, nur 26,9 % erreicht werden. CIMAher ® in Kombination mit Radiochemotherapie erhöht das Auftreten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse gegenüber der Standardbehandlung.
– Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas, in Kombination mit Chemotherapie:
Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas zeigten eine längere Überlebenszeit nach einer Kombinationsbehandlung mit Nimotuzumab und Gemcitabin. Das mediane Gesamtüberleben stieg von 6,0 Monaten im Kontrollarm (Gemcitabin plus Placebo) auf 8,6 Monate im experimentellen Arm (Nimotuzumab plus Gemcitabin). Die Überlebensrate von Jahr zu Jahr war bei Patienten, die Nimotuzumab und Gemcitabin erhielten, ebenfalls höher als in der Kontrollgruppe (34,4 % vs. 19,2 %).
Patienten mit Tumoren mit dem nicht-mutierten KRAS-Onkogen zeigten eine verlängerte Überlebenszeit. Die mediane Überlebenszeit erhöhte sich von 5,7 Monaten im Arm mit Gemcitabin/Placebo auf 11,6 Monate in der mit Nimotuzumab und Gemcitabin behandelten Gruppe.
Patienten, die mit Nimotuzumab und Gemcitabin behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu der mit Gemcitabin und Placebo (3,23 Monate) behandelten Gruppe auch einen signifikanten Unterschied im progressionsfreien Überleben (4,47 Monate) auf.
Pharmakokinetische Eigenschaften (Resorption, Verteilung, Biotransformation, Elimination):
Pharmakokinetische Daten zeigen, dass CIMAher ® eine Verhaltenspharmakokinetik zwischen Dosen von 50 und 200 mg zeigt. Steigende Werte des Produkts erhalten eine Erhöhung der durchschnittlichen Lebensdauer
der Verteilung, der Entsorgung und des Verteilungsvolumens.
Die pharmakokinetische Analyse bei Patienten, die CIMAher ® -Infusionen zwischen 50 und 400 mg erhielten, zeigte, dass die Eliminationshalbwertszeit 62,91 ± 61,81 Stunden, 82,6 ± 7,89, 302,94 ± 44,13, 304,51 ± 50,7 Stunden für die Dosen von 50, 100, 200 und 62,91 ± 61,81 Stunden entsprach 400 mg bzw. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit stieg bis zur 200-mg-Dosis linear mit der Dosis an. Die für CIMAher® berichteten Clearance-Werte waren 1,22 ± 0,46 ml/min, 0,69 ± 0,08 ml/min, 0,41 ± 0,17 ml/min und 0,74 ± 0,40 ml/min für alle 4 Dosen.
Die Leber, das Herz, die Milz, die Nieren und die Harnblase wurden als weiße Organe identifiziert, wobei ein
signifikanter Einbau in die Leber und ein leichter bis mäßiger Einbau in andere Organe beobachtet wurden.
Hinweise zur Verwendung, Handhabung und Vernichtung der unbrauchbaren Produktreste:
Zubereitungsmethode:
1. Vergewissern Sie sich, dass die Zwiebeln innerhalb der auf dem Etikett angegebenen Gültigkeitsdauer liegen und dass das Produkt bei einer Temperatur von 2 bis 8 °C gelagert wurde.
2. Stecken Sie eine sterile Nadel in eine sterile Spritze.
3. Entfernen Sie die abnehmbare Abdeckung von der Glühbirne, die den CIMAher ® enthält, und wischen Sie die Oberseite mit einem Desinfektionsmittel ab.
4. Stecken Sie die Nadel in den Gummistopfen und entfernen Sie den Inhalt der Ampulle.
5. Inokulieren Sie den Inhalt der 4 Zwiebeln in 250 ml 0,9 %iger Natriumchloridlösung.
6. Verabreichen Sie die Kochsalzlösung als schnelle Injektion (30 Minuten) intravenös (antecubitale Vene).
