Cistična fibroza, ponekad nazivana i mukoviscidoza, (ICD-10: E84) je autosomno recesivno nasljeđivana letalna bolest egzokrinih žlijezda koja prvenstveno zahvaća gastrointestinalni i respiratorni sustav. Karakterizirana je zatajenjem gušterače, ponavljajućim i kroničnim plućnim infekcijama, crijevnom opstrukcijom i muškom neplodnošću.

Cistična fibroza je najčešća po život opasna genetička bolest u bjelačkoj populaciji. Incidencija je 1 u 3200 rođenja. Zbog poboljšane terapije, oko 50% pacijenata s cističnom fibrozom su odrasle osobe.

Etiologija cistična fibroza

cistična fibroza geni

Gen cistične fibroze ili gen regulator transmembranske propusnosti cistične fibroze (CFTR, eng. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene) nalazi se na dugome kraku kromosoma 7 i kao autosomno recesivno svojstvo prisutan je u oko 3% bjelačke populacije.

Taj gen kodira protein epitelnih kloridnih kanala, točnije, cAMP-om regulirani kloridni kanal koji upravlja transportom klora i natrija preko epitelne membrane. Epitelni kanali za transport klora pri cističnoj se fibrozi ne mogu aktivirati cAMP-om, te takve stanice ne mogu normalno izlučiti klor, zbog čega dolazi do njegova zadržavanja unutar stanica.

Epitelni natrijski kanali (ENaC), odgovorni za transport iona natrija iz luminalnog sekreta u stanice, inhibirani su normalnom funkcijom navedenih kloridnih kanala. Ako njihova funkcija nije normalna, aktivnost ENaC bit će povišena te u stanici dolazi do nakupljanja veće količine NaCl i vode. Posljedično dolazi do povećane gustoće sluzi koja blokira dišne puteve, kanaliće gušterače, bilijarne kanaliće i intestinalni sustav, što je razlog zašto se cistična fibroza prije nazivala mukoviscidoza.

Suprotno zbivanjima navedenima iznad, u žlijezdama znojnicama mutacija CFTR-a dovodi do smanjenja aktivnosti ENaC-a, što uzrokuje nakupljanje NaCl u lumenima kanalića i stvaranja izrazito slanog znoja.

Patofiziologija

Gotovo sve egzokrine žlijezde zahvaćene su bolešću, s različitom distribucijom zahvaćenosti i stupnjem zahvaćenosti. žlijezde mogu postati opstruirane viskoznim ili solidnim eozinofilnim materijalnom u lumenu (gušterača, intestinalne žlijezde, intrahepatični žučni vodovi, žučni mjehur i submaksilarne žlijezde); izgledati histološki abnormalno i proizvoditi previše sekreta (traheobronhalne i Brunnerove žlijezde); izgledati histološki normalno no lučiti pretjerane količine Na i Cl (znoj, parotidna žlijezda i male žlijezde slinovnice).

Dišni sustav

Pluća su općenito histološki normalna pri rođenju, no većina pacijenata počinje razvijati plućne bolesti rano u djetinjstvu. Mukozni čepovi i kronične bakterijske infekcije praćene naglašenim upalnim odgovorom oštećuju dišne puteve, što eventualno vodi do bronhiektazija i respiratorne insuficijencije. Tijek bolesti karakteriziran je epizodnim egzacerbacijama s infekcijama i progresivnim smanjenjem plućne funkcije.

Oštećenje pluća vjerojatno započinje difuznom opstrukcijom malih dišnih puteva abnormalno viskoznim mukoznim sekretima. Bronhiolitis i mukopuruletno začepljenje dišnih puteva javlja se sekundarno opstrukciji i infekcijama. Promjene dišnih puteva češće su nego promjene parenhima, a emfizem nije istaknut.

Oko 50% pacijenata ima bronhalnu hiperreaktivnost koja odgovara na bronhodilatatore. U pacijenata s naprednijom plućnom bolesti, kronična hipoksemija rezultira mišićnom hipertrofijom pulmonalnih arterija, pulmonalnom hipertenzijom i hipertrofijom desnog ventrikula. Većina pulmonalnog oštećenja može biti uzrokovana upalom sekundarno otpuštanju proteaza i proinflamatornih citokina iz stanca u dišnim putevima.

Pluća većine pacijenata kolonizirana su patogenim bakterijama. Rano u tijeku bolesti Staphylococcus aureus je najčešći patogen; no kako bolest napreduje najčešće se izolira Pseudomonas aeruginosa. Mukoidna varijanta P.aeruginosa jedinstveno je povezana s cističnom fibrozom i ukazuje na goru prognozu nego nemukoidna Pseudomonas.

Prevalencija na meticilin rezistentnog Staphyloccocusa aureusa (MRSA) u respiratornom traktu je sada viša od 25% – pacijenti s MRSA-om imaju niže stope preživljenja nego oni bez MRSA-e. Kolonizacija s Burkholderia cepacia kompleksom javlja se u oko 3% pacijenata i može biti povezana s bržom deterioracijom pluća.

Potencijalni patogeni su i netuberkulozne mikobakterije (npr. Mycobacterium aviumkompleks). Prevalencija varira s dobi i zemljopisnom lokacijom i vjerojatno prelazi 10%.

Gastrointestinalni sustav

Gušterača, crijeva i hepatobilijarni sustav često su zahvaćeni bolesti. Funkcija egzokrinog pankreasa kompromitirana je u oko 85 do 95% pacijenata.

Iznimka je podskupina pacijenata koji imaju određene “blage” mutacije cistične fibroze, kod kojih je posljedično funkcija gušterače neoštećena. Pacijenti s insuficijencijom gušterače imaju malapsorpciju masti (i u masti topljivih vitamina) i proteina.

Duodenalna tekućina je abnormalno viskozna i pokazuje znakove inaktivacije enzima te smanjenu koncentraciju hidrogenkarbonatnog iona – tripsin i kimotripsin su odsutni ili im je koncentracija u stolici smanjena. Disfunkcija endokrinog pankreasa je manje učestala, no diabetes mellitus prisutan je u oko 2% djece, 20% adolescenata i bar 40% odraslih osoba.

Zahvaćanje žučnih vodova sa stazom žuči i začepljenjem žučnih vodova vodi do asimptomatične fibroze jetre u oko 30% pacijenata. U oko 2 do 3% pacijenata progredira u ireverzibilnu multinodularnu bilijarnu cirozu s varikozitetima i portalnom hipertenzijom, obično do 12. godine života. Hepatocelularno zatajenje je rijedak i kasan događaj. Postoji povećanje incidencije kolelitijaze, koja je obično asimptomatična.

Abnormalno viskozni intestinalni sekreti obično uzrokuju mekonijski ileus u novorođenčadi, te ponekad mekonijsko začepljenje debelog crijeva. Starija djeca i odrasli također mogu imati povremenu ili kroničnu konstipaciju i intestinalnu opstrukciju.

Drugi gastrointestinali problemi su intersuscepcija, volvulus, rektalni prolaps, periapendikalni apscesi, pankreatitis ili povećani rizik raka hepatobilijarnog i gastrointestinalnog trakta, gastroezofagealni refluks i ezofagitis.

Neplodnost se javlja u oko 98% odraslih muškaraca sekundarno nerazvitku vas deferens ili drugih oblika opstruktivne azoospermije. U žena je neplodnost malo manja sekundarno viskoznim cervikalnim sekretima – mnoge žene su iznijele trudnoću do termina.

Ishod trudnoće i za majku i za dijete ovisi o zdravlju majke. Druge komplikacije uključuju osteopeniju i osteoporozu, bubrežne kamence, deficijenciju željeza i anemiju, te epizodne artralgije i artritise.

Simptomi i znakovi

dijagnoza bolesti

Globalno gledano, u pedeset posto novorođenčadi kojima bolest nije dijagnosticirana skriningom novorođenčadi (genetički skrining CF-a ne radi se sustavno u Hrvatskoj) prezentiraju se prvo plućne manifestacije, obično već u ranom djetinjstvu. Rekurentne ili kronične infekcije su česte, a manifestiraju se kašljem, proizvodnjom sputuma i vizingom.

 Kašalj je najčešća pritužba, praćen sputumom, povraćanjem i poremećajem sna. Interkostalne retrakcije, uporaba akcesornih mišića respiracije, bačvasta deformacija prsnog koša, batićasti prsti i cijanoza javljaju se s napretkom bolest. Zahvaćanje gornjeg dišnog trakta uključuje nosne polipoze i kronični ili rekurentni sinusitis.

Adolescenti mogu imati usporeni rast, odgođen početak puberteta te smanjenje tolerancije na fizički napor. Plućne komplikacije uključuju pneumotoraks, infekcije netuberkuloznim mikobakterijama, hemoptizu, alergijsku bronhopulmonalnu aspergiljozu i zatajenje desnog srca sekundarno plućnoj hipertenziji.

Mekonijski ileus zbog opstrukcije ileuma viskoznim mekonijama vjerojatno je najraniji znak i prisutan je u oko 15 do 20% novorođenčadi zahvaćenima cističnom fibrozom. Tipično se manifestira abdominalnom distenzijom, povraćanjem i nemogućnošću prolaska mekonija. Neka novorođenčad ima intestinalnu perforaciju, sa znakovima peritonitisa i šoka.

Novorođenčad s mekonijskim začepljenjem imaju odgođeno prolaženje mekonija. Mogu imati slične znakove opstrukcije ili vrlo blage i prolazne simptome koji prođu nezapaženo. Stariji pacijenti mogu imati epizode konstipacije ili razviti rekurentne i ponekad kronične epizode parcijalne ili kompletne opstrukcije tankog ili debelog crijeva. Simptomi uključuju grčevitu abdominalnu bol, promjene uzorka defekacije, smanjen apetit i ponekad povraćanje.

U novorođenčadi bez mekonijskog ileusa, početak bolesti može najaviti odgađanje u vraćanju težine pri rođenju ili neadekvatni dobitak na težini u 4. do 6. tjednu od rođenja.

Povremeno, pothranjena novorođenčad prezentira se generaliziranim edemom sekundarno malapsorpciji proteina.

Insuficijencija gušterače

Insuficijencija gušterače obično je klinički očita rano u životu i može biti progresivna. Manifestacije uključuju česti prolazak voluminozne, smrdljive, masne stolice te usporeni rast sa smanjenim subkutanim tkivom i mišićnom masom unatoč normalnom apetitu. Kliničke manifestacije mogu se javiti sekundarno deficijenciji u masti topljivih vitamina.

Rektalni prolaps javlja se u 20% neliječene djece. Gastroezofagealni refluks je relativno čest među starijom djecom i kod odraslih.

Pretjerano znojenje u toplom vremenu ili s vrućicom može voditi do epizoda hiponatrijemične / hipokloremične dehidracije i zatajenja cirkulacije. U suhim klimama, novorođenčad se može prezentirati kroničnom metaboličkom alkalozom. Formacija kristala soli i slani okus na koži jako upućuju na cističnu fibrozu.

Dijagnosticiranje cistična fibroza

dijagnoza i analiza

Univerzalni skrining novorođenčadi za cističnu fibrozu ne provodi se sustavno u Hrvatskoj. Unatoč napretku u genetičkom testiranju, test prisutnosti klora u znoju ostaje standard za potvrđivanje dijagnoze cistične fibroze, zbog svoje senzitivnosti, specifičnosti, jednostavnosti i dostupnosti.

Pri testu znojenja lokalizirano se znojenje stimulira pilokarpinom, mjeri se količina znoja, te koncentracija Cl iona.

Rezultati su validni nakon 48 sati života, no može biti teško skupiti adekvatnu količinu znoja (više od 75 mg na filter papiru) prije 3. tjedna života. Lažno negativni rezultati su rijetki no mogu se javiti u prisutnosti edema i hipoproteinemije ili neadekvatne količine znoja.

Lažno pozitivni rezultati se obično javljaju zbog tehničke pogreške. Iako se koncentracija Cl iona u znoju povećava lagano s dobi, test znoja je validan u svakoj životnoj dobi. Pozitivni rezultat valja potvrditi drugim testom znoja ili identifikacijom genetičke mutacije.

Mali dio pacijenata ima blagi ili parcijalni cistična fibroza fenotip i vrijednosti Cl u znoju kod njih su stalno u srednjem ili čak normalnom rasponu. Osim toga, postoje pacijenti koji imaju manifestacije cistične fibroze samo na jednom organu – pankreatitis, kronični sinusitis ili kongenitalnu bilateralnu odsutnost vas deferens koja može biti rezultat djelomične disfunkcije CFTR proteina.

U nekih od ovih pacijenata dijagnoza CF-a se može potvrditi identifikacijom dvaju uzročnih cistična fibroza mutacija – jednoj u svakom od CFTR gena.

Funkciju gušterače valja procijeniti u vrijeme dijagnoze, obično mjerenjem 72-satnog izlučivanja masti u stolici ili koncentracijom elastaze u stolici. Test elastaze je validan čak i u prisutnosti egzogenih pankreatičnih enzima. U novorođenčadi koja inicijalno imaju suficijentnu gušteraču i koja imaju dvije “teške” mutacije valja serijski mjeriti funkciju gušterače kako bi se uočila progresija njene insuficijencije.

Cistična fibroza – CT nalaz

Prsni RTG se radi u vrijeme egzacerbacija plućne bolesti i rutinski svakih jednu do dvije godine. CT može pomoći u preciznijoj procjeni oštećenja pluća. Oboje, i RTG i CT, mogu pokazati hiperinflaciju i zadebljanje bronhalnog zida kao najraniji nalaz.

Kasnije promjene uključuju područja infiltrata, atelektaze i hilarnu adenopatiju. S napredovanjem bolesti javljaju se segmentalne ili lobarne atelektaze, stvaranje cista, bronhiektazije te hipertrofija pulmonarne arterije i desnog ventrikula. Karakteristično je “grananje”, prstoliki opaciteti koji predstavljaju mukozne čepove proširenih bronha.

Plućni funkcijski testovi najbolja su indikacija kliničkog statusa i valja ih raditi rutinski četiri puta godišnje, te svakako u vrmenu egzacerbacija bolesti.

Oni upućuju na hipoksemiju, redukciju forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC), forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1), forsiranog ekspiratornog toka između 25% i 75% ekspiriranog volumena (FEF25-75) i FEV1/FVC omjera; povećava se rezidualni volumen i omjer rezidualnog volumena u odnosu na ukupni kapacitet pluća.

Pedeset posto pacijenata ima reverzibilnu opstrukciju dišnih puteva na što upućuje poboljšanje funkcije pluća nakon primjene aerosolnih bronhodilatora.

Praćenje orofaringealne ili sputumske kulture valja napraviti 4 puta godišnje, osobito u pacijenata kod kojih još nije nastupila P.aeruginosa kolonizacija.

Skrining novorođenčadi se ne radi rutinski u Hrvatskoj. Skrining se temelji na otkrivanju povišene koncentracije imunoreaktivnog tripsinogena (IRT) u krvi. Nakon otkrivanja povišene razine IRT-a, može se napraviti drugi IRT test – ako je i on povišen, slijedi test znoja.

U drugom slučaju nakon prvog pozitivnog IRT testa može slijediti testiranje na CFTR mutacije – ako su 1 ili 2 mutacije identificirane, radi se test znoja. Obje strategije imaju senzitivnost od 90 do 95%.

Prognoza

Tijek bolesti uvelike je određen stupnjem zahvaćenosti pluća bolešću. Detereoracija je neizbježna i vodi do onesposobljenosti i eventualne smrti, obično kombinacijom respiratornog zatajenja i cor pulmonale. Prognoza se poboljšala, uglavnom zbog agresivnog liječenja prije početka ireverzibilnih plućnih promjena.

Srednje preživljenje u zapadnim zemljama je 41 godina. Dugoročno preživljenje je značajno bolje u pacijenata bez insuficijencije pankreasa. Na ishod također utječe profil CFTR mutacija, modifikacijski geni, mikrobiologija dišnih puteva, temperatura ambijenta, izlaganje onečišćivačima zraka (uključujući pušenje), pridržavanje terapije te socioekonomski status.

Najbolji prediktor preživljenja je FEV1 (prilagođen za dob i spol).

Liječenje cistične fibroze

cistična fibroza geni lečenje terapije

Liječenje plućnih problema temelji se na sprečavanju opstrukcije dišnih puteva i profilaksi protiv plućnih infekcija (ili kontroli plućnih infekcija).

Profilaksa protiv plućnih infekcija temelji se na održavanju imunosti na hripavac, haemophilus influenzae, varicelle, Streptococcus pneumoniae, ospica i godišnje cijepljenje protiv gripe. U pacijenata koji su izloženi influenci može se preventivno upotrijebiti inhibitor neuraminidaze.

Čišćenje dišnih puteva koje se sastoji od posturalne drenaže, perkusije, vibracija i potpomognutog kašljanja preporučuju se u vrijeme dijagnoze i valja ih raditi redovito. Preporučuje se i redovito aerobno vježbanje koje može pomoći čišćenju dišnih puteva. Pacijentima koji imaju reverzibilnu opstrukciju dišnih puteva mogu se dati aerosolni bronhodilatori (kortikosteroidi nisu učinkoviti).

Oralni kortikosteroidi mogu se dati djeci s dugotrajnijim bronhiolitisom i pacijentima s refraktornim bronhospazmom, alergijskom bronhopulmonarnom aspergiljozom te upalnim komplikacijama (npr. artritis, vaskulitis).

Dugotrajna uporaba kortikostroida (svaki drugi dan) može usporiti smanjenje plućne funkcije, no ne preporučuje se zbog komplikacija vezanih uz kortikosteroide. Pacijenti koji primaju kortikosteroide moraju se nadzirati zbog potencijalnog diabetesa ili zaostanka u rastu.

Za ibuprofen je dokazano da usporava brzinu smanjenja plućne funkcije (osobito u djece od 5 do 13 godina) kada se daje tijekom sedam godina u dozi dovoljnoj da postigne plazmatsku koncentraciju od 50 do 100 μg/mL.

Postoji i ivacaftor, lijek koji potencira CFTR ionske kanale. Drugi lijekovi koji mogu korigirati defektivne CFTR ili potencirati njihovu funkciju se proučavaju.

Blage plućne egzacerbacije bolesti

Za blage plućne egzacerbacije bolesti, valja dati kratki tretman antibioticima, utemeljen na rezultatima kulture i osjetljivosti. Za blage do teške plućne egzacerbacije, osobito u pacijenata koloniziranih s P.aeruginosa, savjetuje se intravenska antibiotska terapija. Takvi pacijenti često trebaju bolničko liječenje. U pacijenata s kroničnom kolonizacijom P.aeruginosa, antibiotici davani putem aerosola poboljšavaju kliničke parametre i moguće smanjuju bakterijski teret u dišnim putevima.

Eradikacija kronične Pseudomonas kolonizacije obično nije moguća. Ipak, pokazano je da rana antibiotska terapija, u vrijeme kada su dišni putevi inicijalno zahvaćeni nemukoidnim sojevima P.aeruginosa, može biti učinkovita u eradiciranju organizma na neko vrijeme.

Neonatalna intestinalna opstrukcija ponekad se može olakšati klistirom koji sadrži hiperosmolarni ili izoosmolarni kontrastni materijal – inače može biti potrebna kirurška enterostomija kako bi se istjero viskozni mekonij iz intestinalnog lumena.

Nakon neonatalnog perioda, epizode parcijalne intestinalne opstrukcije mogu se liječiti također hiperosmolarnim izoosmolarnim konstrastnim materijalom putem klistira, ili oralnom primjenom otopine za intestinalnu lavažu. Omekšivači stolice poput natrij sulfosukcinata ili laktuloze mogu pomoći spriječiti takve epizode.

Pacijentima s insuficijencijom gušterače valja davati nadomjesnu terapiju enzima pankreasa uz svako jelo.

Prehrana

U prehrani pacijenata s cističnom fibrozom mora biti uključeno dovoljno kalorija i proteina da se omogući normalan rast i razvoj. Kalorijski iznos obično mora biti 30 do 50% veći od preporuka za opću populaciju.

Dijeta također treba uključivati normalno do visoko uzimanje masti, u vodi topljive multivitaminske suplemente u dvostrukoj dozi od preporučene dnevne doze, suplementaciju soli tijekom djetinjstva i perioda termalnog stresa i povećanog znojenja. Djeca koja primaju antibiotike širokog spektra i pacijenti s jetrenom bolesti trebali bi uzimati dodatni vitamin K.

Dijabetes povezan s cističnom fibrozom uzrokovan je insuficijencijom inzulina i dijeli obilježja i tipa 1 i tipa 2 dijabetesa. Inzulin je jedino preporučeno liječenje.

Pacijente sa simptomatičnim zatajenjem desnog srca valja liječiti diureticima, ograničavanjem unosa soli i kisikom.

Rekombinantni ljudski hormon rasta može unaprijediti plućnu funkciju, povećati visinu i sadržaj minerala u kostima, te smanjiti učestalost hospitalizacija. Obično se ne koristi zbog visoke cijene i nezgodne primjene.

Operativni zahvati indicirani su za lokalizirane bronhiektazije ili atelektaze koje se ne mogu učinkovito liječiti lijekovima, nazalne polipe, kronični sinusitis, krvarenje iz varikoziteta jednjaka sekundarno portalnoj hipertenziji, bolesti žučnog mjehura i intestinalnu opstrukciju zbog volvulusa ili intrasuscepcije.

Transplantacija jetre uspješno se obavljala u pacijenata s krajnjim stadijem jetrene bolesti. Bilateralna transplantacija pluća napravljena je uspješno u pacijenata s naprednom plućnom bolesti, kao i lobarna transplantacija jetre, kao i kombinirana transplantacija pluća i jetre u pacijenata u zadnjem stadiju jetrene i plućne bolesti.

Bilateralna transplantacija pluća za teške plućne bolesti postaje lagano rutinski zahvat, s većim uspjehom i poboljšanim tehnikama. Oko 60% ljudi preživi 5 godina nakon transplantacije obaju plućnih krila, uz poboljšanje stanja.

POSTAVI ODGOVOR

Please enter your comment!
Upišite vaše ime ovde