Laktoferin je glikoprotein koji za sebe veže gvožđe i on potiče iz transferin porodice koja se pretežno može naći u produktima egzokrine žlezde. Prvi put je zabeležen 1929. godine od strane Sorensen-a i drugih. Oni su otkrili pojavu proteina, koji sadrži gvožđe, u kravljem mleku. Ovaj protein je dalje proučavan 1960. godine, i okarakterisan kao sličan humanom serumu transferinu. Zapravo, njegov afinitet prema gvožđu je 300 puta veći od transferina. Etimologija Laktoferina ima korene u istoriji njegovog otkrića; „lakto“ znači mleko na latinskom, dok „ferin“ znači vezivanje gvožđa.
Međutim, uprkos njegovom imenu, Laktoferin se ne nalazi isključivo u majčinom mleku. On je proizvod egzokrinih žlezda koje se mogu naći u raznim delovima ljudskog tela, kao što su respiratorni i sistem za varenje, između ostalih. Sistematski, takođe ga luče polimorfonuklearne ćelije. Njegova uloga nije ograničena samo na vezivanje gvožđa i homeostaze gvožđa. Studije su istakle njegovu ulogu u pogledu imuniteta, odbrane od infekcija i zapaljenja, regulisanje ćeliskog rasta kao i diferencijacije i zaštite od razvitka raka i metastaza. Ova otkrića su pokazala da uloga Laktoferina ima veliki potencijal za terapiju protiv raka; njegovu prevenciju i lečenje.
Karcinogeneza i laktoferin
Karcinogeneza je višestepeni mutacioni proces koji može da potraje godinama pre nego što ćelija postane kancerogena. Proces nije jednostavan, ljudsko telo nije bespomoćno u borbi protiv kancerogeneze; dobro je opremljeno da otkrije i ubije mutirane ćelije. Mehanizam uključuje ekspresiju gena koji potiskuje tumor, aktivacuju prirodnih ćelija ubica, između ostalih mehanizama. Razumevanje prirode karcinogeneze daje nam uvid u to da postoji dovoljno prilika da se umeša u ovaj proces, sprečavajući ili čak preokrećući proces same karcinogeneze. Godinama, kliničke studije uporno podržavaju pozitivnu vezu izmeću ishrane i zdravlja. Da bi se borilo protiv karcinogeneze, našem telu su potrebni resursi koji se mogu sintetizovati nasledno ili uzimati kroz hranu. Telo dobija svoj izvor energije, mikronutriente iz hrane koju vari. S toga, logično je i empirijski uključiti u našu ishranu, antikancerogene agense, koji podržavaju i podstiču aktiviranje prirodnih odbrambenih mehanizama tela protiv karcinogeneze. Ovaj hemopreventivni agens mora bit jeftin i široko dostupan kako bi bio od koristi celoj populaciji.
Laktoferin istraživanja
Obećavajuće istraživanje upravo je vezano za Laktoferin, protein koji služi kao prevencija za rak. Ovaj protein je ispitivan kako in vivo(na živim organizmima) tako i in vitro( na parcijalno živim ili mrtvim organizmima obično u kontrolisanom okruženju u epruveti ili petrijevoj šolji) i u oba slučaja su zabeležena antikancerogena svojstva pomenutog proteina(Baveye i drugi., 1999; Brock, 2002; Nuijens i drugi., 1996; Tsuda i drugi., 2000, 2002; Ward i drugi., 2002; Ushida i drugi., 1999; Sekine i drugi., 1997a; Iigo i drugi., 1999; Wang i drugi., 2000; Matsuda i drugi., 2006; Pan i drugi., 2007).
Laktoferin je jednonizni protein koji vezuje gvožđe. Pretežno se može naći, izlučen od strane egzokrine žlezde, u respiratornom, reproduktivnom i sistemu za varenje. Lonnerdal je 2003. godine zabeležio pojavu Laktoferina izlučenog u majčinom mleku, suzama, sinovijalnim tečnostima, pljuvački i sjemenoj tečnosti.
Interno, može se naći u krvi i plazmi, većinski izlučen od strane neutrofila. Laktoferin sintetizuju neutrofili tokom upale.
Njegova proteinska struktura je jako slična transferinovoj, koji je prenosnik gvožđa u ljudskom telu i koji se prirodno pojavljuje. Ipak, Laktoferin se razlikuje od transferina u pogledu njegovog višeg afiniteta ka gvožđu, kao i vršenja antiupalne i antikancerogene aktivnosti. Studija sprovedena od strane Baker-a u 2002. godini je podržala da Laktoferin ima potentnije sposobnosti zadržavanja gvožđa.
Prirodna ekspresija Laktoferina
Prirodna ekspresija Laktoferina u ljudskom telu je i konstitutivna i inducibilna. Petekost i Teng su 1986. pokazali da je Laktoferin konstitututivno izražen u mokroj sluznici, prvenstveno respiratornog i digestivnog trakta. Dok, takođe, njegova ekspresija može biti indukovana, na primer u materičnom tkivu. Ekspresija laktoferina je estrogen inducibilna. U 1997, Close i drugi su tvrdili da ekspresiji Laktoferina u epitelnim ćelijama sisara posreduju promene u obliku ćelije ili njene citoskeletne aktinske konfiguracije. Ovo opažanje bi moglo objasniti suzbijanje ekspresije Laktoferina u slučaju malignosti, gde je ćelija izgubila svoju normalnu citoskeletnu konfiguraciju. Stoga, ukazuje na mogućnost potrebe za eksternom suplementacijom Laktoferina u slučaju malignosti.
Laktoferin sintetizuju neutrofili, i skladišti se unutar granula neutrofila. Laktoferin koji sadrži granule može biti ili izlučen u krv kad se stimuliše ili inkorporiran u fagozome (Maher i drugi., 1993, Van Snik i drugi,. 1974). Pokazalo se da je lučenje Laktoferina u krvni sistem indukovano od strane raznih stanja kao što su povećanje nivoa gvožđa u krvi, upala, infekcija, i tokom karcenogeneza. Put ili regulisanje njegovog lučenja je multifaktorijalno, i dosta će se bolje razumeti zajedno sa budućim istraživanjima. Studije su skupile dovoljno dokaza da objasne odstranjivanje Laktoferina iz ljudskog tela. Olofsson i drugi, 1977. godine su tvrdili da njegovo otklanjanje uključuje endocitozu od strane RES (retikuloendotelijalni sistem) ćelija kao što su makrofage i monociti. Bennet i Kokocinski 1979. Godine su dokazali da označen Laktoferin otklanjaju jetra i slezina. Hutchens i drugi., 1991. godine su dokazali da Laktoferin takođe čiste i bubrezi i luče ga u urin.
Antibakterijsku aktivnost Laktoferina
Antibakterijsku aktivnost Laktoferina su zabeležili Santagati i drugi., 2005. godine, Valenti i drugi., 1998. godine i Levay i drugi., 1995. Glavni mehanizam je, inhibicijom rasta bakterija tako što im se smanjuje nivo gvožđa koji je potreban da bi se bakterije razmnožavale, vezivanje za LPS(lipopolisaharidi) označavanje bakterija pomagajući njihovu čistoću pomoću fagocita.
Lactoferin takođe pokazuje imunomodulatorsku aktivnost. Dhennin i drugi,. 2000. godine su pokazali da Laktoferin stimuliše proizvodnju i povećava aktivnost T i B limfocita i NK (Ćelije ubice), koji kasnije otpušta razne citokine i zbog toga povećava fagocitnu i citotoksičnu aktivnost RES ćelija. Adamik i drugi., 1998. i Bennet i drugi., 1981. godine su takođe zabeležili da Laktoferin ubrzava sazrevanje limfocita, B i T ćelija i podiže ekspresiju nekoliko tipova ćelijskih receptora.
Gvožđe i laktoferin
Gvožđe je neophodan elemet za ćelijsko funkcionisanje, posebno ćelijsku proliferaciju. Značaj gvožđa za ljudsko telo se oslikava u mehanizmu našeg tela da uzima, trasportuje, reguliše i skladišti gvožđe da bi osigurao da potrebe tela za gvožđem uvek budu zadovoljene. Sav višak gvožđa će biti skladišten intercelularno zbog feritina. Mehanizam skladištenja je krucijalan za zadržavanje slobodnog gvožđa u krvotoku. Dok je gvožđe neophodno za ćelije, visok nivo gvožđa u krvi paradoksalno šteti telu. Slobodno gvožđe u krvi stvara slobodne radikale koji mogu oštetiti ćelije, fenomen koji balansira ćelijska odbrana i mehanizam DNK popravke.
Dok je suplementacija gvožđa naširoko prihvaćena danas, postojale su brige vezane za potencijalne štetne efekte. Weinberg 1984, 1992; Selby i Friedman 1988; Stevens i drugi., 1988. su dokazali da gvožđe unapređuje karcinogeneze debelog creva i dojke kod pacova, i povećava rizik nekoliko kancera kod ljudi. Neki dokazi takođe podržavaju mešanje metabolizma gvožđa u raku dojke. Weinstein i drugi., su 1982. izmerili šestostruko povećanje konentracije feritina u tkivu raka dojke u odnosu na normalno tkivo. Receptorski proteini transferina se takođe povećavaju u raku dojke u odnosu na normalne ćelije. Svi ovi dokazi zajedno ukazuju na to da gvožđe pospešuje karcinogeneze kod ljudi. S obzirom na to da proliferacija ćelija raka zahteva gvožđe, kontinuirana sumplementacija ćelija raka sa gvožđem kroz povećavanje receptora transferina će svakako pospešiti stopu njegove proliferacije.
Antikancerogena aktivnost laktoferina
Antikancerogena aktivnost laktoferina može biti pripisana njegovom svojstvu vezivanja gvožđa. Slobodni radikal je poznati agens koji izaziva rak. Nanosi štetu na jedarnom nivou, izazivajući poremećaj strukture nukleinske kiseline, proces poznat kao mutacija. S obzirom na to da je gvožđe poznati stvaralac slobodnih radikala, čišćenjem gvožđa slobodne plazme, održavanjem istog na niskom nivou, Laktoferin pomaže u prevenciji mutacijskih posledica gvožđa koje slobodno cirkuliše. Pored preventivnog svojstva Laktoferin takođe vrši antiproliferativnu aktivnost, kroz ograničavanje dostupnosti gvožđa ćelijama raka, i tako ograničava njihovu proliferaciju. Ovo je primećeno posebno u neoplazmama zavisnim od estrogena kao što su rak dojke i rak materice u studijama sprovedenim od strane Weinstein-a i drugih 1982., kao i Elliota-a i drugih 1993. Kasniji razvoj može biti sprečen helatorima gvožđa.
Pored aktivnosti vezivanja gvožđa, Laktoferin takođe vrši druge antikancerogene mehanizme. U studiji sprovedenoj od strane Damien i drugih., 1998. i Matsuda i drugih., 2006. uzimanje Laktoferina je pokazalo da značajno smanjuje citotoksičnost NK ćelija. Studije su uključivale predlečenje NK ćelija ili ciljanih ćelija sa Laktoferinom, i rezultati su se ogledali u tome da je Laktoferin ublažio citotoksičnost NK ćelija i osetljivost ciljanih ćelija na lizu.
Ostale studije
Studije su takođe pokazale da Laktoferin inhibira proliferaciju epitelnih ćelija tako što se meša u progresiju ćelijskog ciklusa. Oni su dokazali da Laktoferin indukuje zastoj u rastu ćelija od G1 do S faze. Ovo je izvedeno modulacijom ekspresije i aktivnosti posebnih regulatornih proteina.
Studije sprovedene na pacovima koje uključuju oralno ubacivanje Laktoferina koji vezuje gvožđe, su pokazale rezultate koji govore da Laktoferin značajno inhibira odziv angiogeneze posredovan VEGF165. Stoga, davajući rast potencijalnoj upotrebi Laktoferina kao tretmana za lečenje angiogeneze.
U drugoj studiji sprovedenoj od strane Yoo i drugih., 1997. LFCin, derivat Laktoferina je pokazao da indukuje apaptozu u THP – 1 humanim monocitskim ćelijama leukemije. Verovalo se da je aktivnost posredovana modulacijom međućelijskih reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) i aktivacijom Ca2+/Mg2+ zavisnih endonukleoza.
U skorašnjoj kliničkoj studiji sprovedenoj od strane Tarek M. Moastada i drugih., 2014. vezanoj za terapeutska svojstva Laktoferina kod pacijenata sa kolorektalnim rakom koji primaju hemoterapiju, paralelna nasumična kontrolisana ispitivanja su sprovedena u kojima ni oni koji sprovode istraživanje kao ni subjekti istraživanja nisu znali koja je kontrolna a koja test grupa. Rezultati govore da oralno uzimanje goveđeg Laktoferina ima značajno terapeutsko dejstvo na pacijente sa kolorektalnim kancerom. Takođe, prema ovoj studiji, uzimanje Laktoferina na dnevnoj bazi je pokazalo klinički korisne efekte na pacijetima koji boluju od kolorektalnog kancera.
Rezime
I na kraju, Laktoferin protein koji vezuje gvožđe i koji se prirodno pojavljuje i koji ima mnogo korisnih efekata, antikancerogenu aktivnost, kontinuirano potvrđuje da je potentni antikancerogeni agens. Njegovo prirodno pojavljivanje u telu čini ga bezbednim, i uzimanje ovog agenta će pomoći organizmu da se bori protiv karcinogeneze.
